Ateroscleroza - Cauze și factori de risc

Semnul distinctiv al aterosclerozei este o placă aterosclerotică ce conține lipide (colesterol și fosfolipide intracelulare și extracelulare), celule inflamatorii (cum ar fi macrofage, celule T), celule musculare netede, țesut conjunctiv (cum ar fi colagen, glicozaminoglicani, fibre elastice), trombi și depozite de calciu. Toate etapele aterosclerozei, de la formarea și creșterea plăcii până la complicații, sunt considerate un răspuns inflamator la leziuni. Se consideră că deteriorarea endotelială joacă un rol principal.

Ateroscleroza afectează preferențial anumite regiuni ale arterelor. Fluxul sanguin non-laminar sau turbulent (de exemplu, în punctele de ramificare din arborele arterial) duce la disfuncție endotelială și inhibă producția endotelială de oxid nitric, un puternic vasodilatator și factor antiinflamator. Un astfel de flux sanguin stimulează, de asemenea, celulele endoteliale să producă molecule de adeziune, care atrag și leagă celulele inflamatorii. Factorii de risc pentru ateroscleroză (de exemplu, dislipidemia, diabetul zaharat, fumatul, hipertensiunea arterială), factorii de stres oxidativ (de exemplu, radicalii superoxid), angiotensina II și infecția sistemică inhibă, de asemenea, eliberarea de oxid nitric și stimulează producția de molecule de adeziune, citokine proinflamatorii, proteine hemotactice și vasoconstrictoare; mecanismele precise sunt necunoscute. Ca urmare, monocitele și celulele T se atașează de endoteliu, migrează în spațiul subendotelial și inițiază și perpetuează răspunsul inflamator vascular local. Monocitele din spațiul subendotelial sunt transformate în macrofage. Lipidele din sânge, în special lipoproteinele cu densitate mică (LDL) și lipoproteinele cu densitate foarte mică (VLDL), se leagă, de asemenea, de celulele endoteliale și sunt oxidate în spațiul subendotelial. Lipidele oxidate și macrofagele transformate sunt transformate în celule spumoase umplute cu lipide, ceea ce reprezintă o modificare aterosclerotică timpurie tipică (așa-numitele striații grase). Degradarea membranelor eritrocitare, care apare ca urmare a rupturii vasa vasorum și a hemoragiei în placă, poate fi o sursă suplimentară importantă de lipide din placă.

Macrofagele secretă citokine proinflamatorii care induc migrarea celulelor musculare netede din mediu, ceea ce atrage și stimulează creșterea macrofagelor. Diverși factori stimulează proliferarea celulelor musculare netede și cresc formarea unei matrice extracelulare dense. Rezultatul este o placă fibroasă subendotelială cu o calotă fibroasă formată din celule musculare netede intimale, înconjurate de țesut conjunctiv și lipide intracelulare și extracelulare. Un proces similar cu formarea osoasă duce la calcificarea în interiorul plăcii.

Plăcile aterosclerotice pot fi stabile sau instabile. Plăcile stabile regresează, rămân stabile sau cresc lent pe parcursul a mai multor decenii, până când provoacă stenoză sau devin o obstrucție. Plăcile instabile tind să se erodeze, să se fractureze sau să se rupă direct, provocând tromboză acută, ocluzie și infarct mult mai devreme decât stenoza. Majoritatea evenimentelor clinice rezultă din plăci instabile care nu produc modificări semnificative la angiografie; prin urmare, stabilizarea plăcilor aterosclerotice poate fi o modalitate de a reduce morbiditatea și mortalitatea.

Elasticitatea capsulei fibroase și rezistența acesteia la leziuni depind de echilibrul dintre formarea și degradarea colagenului. Ruptura plăcii apare ca urmare a secreției de metaloproteaze, catepsine și colagenaze de către macrofagele activate din placă. Aceste enzime lizează capacul fibros, în special la margini, provocând subțierea capsulei și, în cele din urmă, ruptura acesteia. Celulele T din placă contribuie prin secreția de citokine. Acestea din urmă inhibă sinteza și depunerea de colagen în celulele musculare netede, ceea ce în mod normal întărește placa.

După ruperea plăcii, conținutul acesteia intră în sângele circulant și inițiază procesul de formare a trombilor; macrofagele stimulează, de asemenea, formarea trombilor prin producerea de factor tisular, care promovează formarea trombinei in vivo. Ulterior, evenimentele se pot dezvolta conform unuia dintre cele cinci scenarii:

• organizarea unui tromb și încorporarea acestuia într-o placă, ceea ce duce la o modificare a structurii suprafeței sale și la o creștere rapidă;
• creșterea rapidă a unui tromb până la ocluzia completă a unui vas de sânge, ceea ce duce la ischemie acută a organului corespunzător;
• dezvoltarea emboliei prin tromb sau părți ale acestuia;
• umplerea plăcii cu sânge, creșterea acesteia în dimensiune cu ocluzia rapidă a vasului;
• dezvoltarea emboliei prin conținutul plăcii (altul decât masele trombotice), ducând la ocluzia vaselor mai distale.

Stabilitatea plăcii depinde de mulți factori, inclusiv compoziția sa (raportul dintre lipide, celule inflamatorii, celule musculare netede, țesut conjunctiv și tromb), stresul peretelui (întinderea capacului), dimensiunea, locația nucleului și poziția plăcii în raport cu fluxul sanguin liniar. Hemoragia intraplacă poate juca un rol important în transformarea unei plăci stabile într-una instabilă. În arterele coronare, plăcile instabile au un conținut ridicat de macrofage, un nucleu lipidic mare și o calotă fibroasă subțire; acestea îngustează lumenul vasului cu mai puțin de 50% și tind să se rupă brusc. Plăcile instabile din arterele carotide au aceeași compoziție, dar de obicei cauzează probleme prin dezvoltarea de stenoză severă și ocluzie fără ruptură. Plăcile aterosclerotice cu risc scăzut au o calotă mai groasă și conțin mai puține lipide; acestea îngustează adesea lumenul vasului cu mai mult de 50% și duc la dezvoltarea anginei stabile.

Pe lângă caracteristicile anatomice ale plăcii în sine, consecințele clinice ale rupturii acesteia depind de echilibrul dintre activitatea procoagulantă și anticoagulantă a sângelui, precum și de probabilitatea dezvoltării aritmiei.

Ipoteza infecțioasă a aterosclerozei a fost propusă pentru a explica asocierea serologică dintre infecții (de exemplu, Chlamydia pneumoniae, citomegalovirus) și boala coronariană. Mecanismele propuse includ efectele indirecte ale inflamației cronice în fluxul sanguin, formarea de anticorpi încrucișați și răspunsul inflamator al peretelui vascular la agenți patogeni infecțioși.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Factori de risc pentru ateroscleroză

Există mulți factori de risc. Anumiți factori apar adesea concomitent, ca în sindromul metabolic, care devine din ce în ce mai frecvent. Acest sindrom include obezitatea, dislipidemia aterogenă, hipertensiunea arterială, rezistența la insulină, predispoziția la tromboză și reacțiile inflamatorii generale. Rezistența la insulină nu este un sinonim pentru sindromul metabolic, ci o posibilă legătură cheie în etiologia sa.

Factori de risc pentru ateroscleroză

Nemodificabil

• Vârstă.
• Istoric familial de ateroscleroză precoce*.
• Sex masculin.

Dovedit a fi modificabil

• Dislipidemie dovedită (colesterol total ridicat, LDL, HDL scăzut).
• Diabetul zaharat.
• Fumat.
• Hipertensiune arterială.

Modificabil, în curs de studiu.

• Infecție cauzată de Chlamydia pneumoniae.
• Niveluri ridicate de proteină C reactivă.
• Concentrație mare de LDL.
• Conținut ridicat de HDL (LP pune semnul „alfa”).
• Hiperhomocisteinemie.
• Hiperinsulinemie.
• Hipertrigliceridemie.
• Polimorfismul genelor 5-lipoxigenazei.
• Obezitatea.
• Afecțiuni protrombotice (de exemplu, hiperfibrinogenemia, niveluri ridicate de inhibitori ai activatorului plasminogenului).
• Insuficiență renală.
• Stil de viață sedentar

Ateroscleroza precoce este boala care apare la rudele de gradul întâi înainte de vârsta de 55 de ani la bărbați și înainte de vârsta de 65 de ani la femei. Nu este clar în ce măsură acești factori contribuie independent de alți factori de risc, adesea asociați (de exemplu, diabetul zaharat, dislipidemia).

Dislipidemia (colesterol total ridicat, colesterol LDL sau HDL scăzut), hipertensiunea arterială și diabetul zaharat contribuie la progresia aterosclerozei prin creșterea disfuncției endoteliale și a inflamației în endoteliul vascular.

În dislipidemie, cantitatea subendotelială și oxidarea LDL cresc. Lipidele oxidate stimulează sinteza moleculelor de adeziune și a citokinelor inflamatorii și pot avea proprietăți antigenice, inițiind un răspuns imun mediat de T și inflamația peretelui arterial. HDL protejează împotriva dezvoltării aterosclerozei prin transportul invers al colesterolului; acestea pot proteja, de asemenea, prin transportul enzimelor sistemului antioxidant care pot neutraliza lipidele oxidate. Rolul hipertrigliceridemiei în aterogeneză este complex și nu este clar dacă are o semnificație independentă de alte dislipidemii.

Hipertensiunea arterială poate duce la inflamație vasculară printr-un mecanism asociat cu angiotensina II. Aceasta din urmă stimulează celulele endoteliale, celulele musculare netede vasculare și macrofagele pentru a produce mediatori proaterogenici, inclusiv citokine proinflamatorii, anioni superoxid, factori protrombotici, factori de creștere și receptori LDL oxidați asemănători lectinei.

Diabetul zaharat duce la formarea de produși de glicoliză care cresc sinteza citokinelor proinflamatorii în celulele endoteliale. Stresul oxidativ și radicalii de oxigen formați în diabetul zaharat deteriorează direct endoteliul și promovează aterogeneza.

Fumul de țigară conține nicotină și alte substanțe chimice toxice pentru endoteliul vascular. Fumatul, inclusiv fumatul pasiv, crește reactivitatea plachetară (posibil promovând tromboza plachetară) și fibrinogenul plasmatic și hematocritul (crescând vâscozitatea sângelui). Fumatul crește LDL și scade HDL; de asemenea, provoacă vasoconstricție, care este deosebit de periculoasă în arterele deja îngustate de ateroscleroză. HDL crește la aproximativ 6 până la 8 mg/dl în decurs de 1 lună de la renunțarea la fumat.

Hiperhomocisteinemia crește riscul de ateroscleroză, deși nu la fel de mult ca factorii de risc menționați mai sus. Aceasta poate fi cauzată de deficitul de folat sau de un defect metabolic genetic. Mecanismul fiziopatologic este necunoscut, dar poate implica leziuni endoteliale directe, stimularea producției de monocite și celule T, absorbția de LDL de către macrofage și proliferarea celulelor musculare netede.

Lipoproteina (a) este o versiune modificată a LDL care are o regiune bogată în cisteină, omoloagă cu plasminogenul. Nivelurile ridicate pot predispune la aterotromboză, dar mecanismul este neclar.

Nivelurile ridicate de LDL caracteristice diabetului sunt extrem de aterogene. Mecanismul poate implica o susceptibilitate crescută la oxidare și leziuni endoteliale nespecifice.

Nivelurile ridicate de CRP nu prezic în mod fiabil gradul de ateroscleroză, dar pot indica probabilitatea ischemiei. Acestea pot indica un risc crescut de ruptură a plăcii, ulcerație sau tromboză în curs de desfășurare sau o activitate crescută a limfocitelor și macrofagelor. CRP poate fi implicată în aterogeneză printr-o varietate de mecanisme, inclusiv afectarea sintezei oxidului nitric și efectele crescute asupra receptorilor de angiotensină de tip 1, proteinelor chemoatractante și moleculelor de adeziune.

Infecția cu C. pneumoniae sau alți agenți patogeni (de exemplu, virusuri, inclusiv HIV sau Helicobacter pylori) poate deteriora endoteliul prin acțiune directă, endotoxină sau stimularea inflamației sistemice sau subendoteliale.

Insuficiența renală promovează dezvoltarea aterosclerozei în mai multe moduri, inclusiv agravarea hipertensiunii arteriale și a rezistenței la insulină, scăderea apolipoproteinei A-1 și creșterea lipoproteinei (a), homocisteinei, fibrinogenului și CRP.

Afecțiunile protrombotice cresc probabilitatea de aterotromboză.

Polimorfismele 5-lipoxigenazei (deleția sau adăugarea de alele) pot potența ateroscleroza prin creșterea sintezei leucotrienelor în plăci, ducând la reacția vasculară și migrarea macrofagelor și monocitelor, crescând astfel inflamația și disfuncția subendotelială.