Anemia Fanconi: cauze, simptome, diagnostic, tratament

Anemia Fanconi a fost descrisă pentru prima dată în 1927 de către pediatrul elvețian Guido Fanconi, care a raportat trei frați cu pancitopenie și defecte fizice. Termenul de anemie Fanconi a fost propus de Naegeli în 1931 pentru a descrie combinația dintre anemia Fanconi familială și defectele fizice congenitale. Astăzi, diagnosticul anemiei Fanconi nu necesită prezența malformațiilor congenitale sau a anemiei Fanconi per se. Anemia Fanconi este o tulburare autosomal recesivă rară, cu o incidență de 1 la 360.000 de nașteri, cu un raport de 1,1:1 în favoarea băieților.

Până în prezent, sunt cunoscute peste 1.200 de cazuri de anemie Fanconi, iar numărul acestora crește rapid ca urmare a introducerii metodelor de diagnostic de laborator care permit stabilirea unui diagnostic al bolii la frații/surorile unui pacient cu anemie Fanconi chiar înainte de manifestarea anemiei aplastice, precum și la pacienții cu malformații caracteristice, dar fără anomalii hematologice.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Cauzele anemiei Fanconi

Anemia Fanconi este o boală autosomal recesivă cu penetranță variabilă și heterogenitate genetică. Heterozigoția apare cu o frecvență de 1:300. Cariotiparea limfocitelor și fibroblastelor pacienților cu anemie Fanconi relevă anomalii cromozomiale într-un procent mare de cazuri. Se crede că genele defectuoase responsabile de reducerea proprietăților reparative ale organismului sunt localizate în cromozomii 22 și 20.

[ 5 ], [ 6 ]

Patogeneza anemiei Fanconi

În măduva osoasă se detectează scăderea celularității, supresia tuturor germenilor hematopoietici (eritroidi, mieloizi, megacariocitari) și proliferarea țesutului adipos. Defectul de hematopoieză în anemia Fanconi este localizat la nivelul celulelor stem. Celulele hematopoietice au un timp de maturare crescut. Durata de viață a eritrocitelor la copiii cu anemie Fanconi este semnificativ redusă (de 2,5-3 ori).

Simptomele anemiei Fanconi

Vârsta medie la diagnosticarea anemiei Fanconi este de 7,9 ani pentru băieți și 9 ani pentru fete, 75% din cazurile de anemie Fanconi fiind diagnosticate între 3 și 14 ani. Preocuparea pentru anemia Fanconi nu ar trebui în niciun caz să fie limitată de vârstă: vârsta la diagnosticare variază remarcabil de mult, de la naștere până la 48 de ani și de la naștere până la 32 de ani pentru femei, respectiv bărbați.

Aspectul clasic al unui pacient cu anemie Fanconi este statură mică, microcefalie, microftalmie, ten închis la culoare („bronz permanent”), zone de hiper- și hipopigmentare a pielii și mucoaselor și degete mici malformate. În anemia Fanconi, diverse organe și sisteme sunt afectate de defecte congenitale și anomalii de dezvoltare într-o măsură inegală. Aproximativ 6% dintre pacienți nu prezintă deloc anomalii. Astfel de cazuri au fost descrise anterior în literatura de specialitate sub denumirea de anemie Estren-Dameshek - după autorii care în 1947 au descris 2 familii cu anemie hipoplazică constituțională fără defecte de dezvoltare. Diagnosticul anemiei Fanconi trebuie confirmat prin teste de hipersensibilitate cromozomială, mai ales că anomaliile de dezvoltare pot fi comune anemiei Fanconi și altor anemii aplastice ereditare, cum ar fi diskeratoza congenitală. Severitatea malformațiilor poate varia foarte mult chiar și în cadrul aceleiași familii: există numeroase cazuri cunoscute de anemie Fanconi între frați, dintre care unul nu a avut malformații, în timp ce celălalt le-a avut.

Semne de laborator ale anemiei Fanconi

Aplazia triliniară este cea mai tipică manifestare a anemiei Fanconi, dar observațiile homozigoților inițial intacți hematologic au arătat că trombocitopenia sau leucopenia preced adesea dezvoltarea pancitopeniei. Primele anomalii hematologice în anemia Fanconi sunt detectate în mod regulat după infecții virale respiratorii, vaccinări și uneori hepatită, așa cum este tipic pentru anemiile aplastice idiopatice. Chiar și în faza preanemică, anemia Fanconi este caracterizată prin macrocitoză pronunțată, însoțită de o creștere semnificativă a nivelului de hemoglobină fetală. Puncția măduvei osoase este de obicei epuizată de elemente celulare hematopoietice, predomină limfocitele, se găsesc plasmocite, mastocite și elemente stromale - o imagine clinică imposibil de distins de anemia aplastică idiopatică. Aspirațiile de măduvă osoasă relevă adesea dismielopoieză și diseritropoieză, în special megaloblastoidism, ceea ce l-a determinat pe Fanconi să numească această anemie „perniciosiformă”. Biopsiile de măduvă osoasă în stadiile incipiente ale bolii relevă zone hipercelulare de hematopoieză reziduală activă, care dispar pe măsură ce boala progresează.

Unul dintre fenomenele fundamentale caracteristice celulelor sanguine ale pacienților cu anemie Fanconi este tendința lor de a forma anomalii cromozomiale specifice - rupturi, schimburi de surori, endoreduplicări în timpul cultivării celulare in vitro. Incubarea limfocitelor stimulate cu PHA ale pacienților cu anemie Fanconi cu agenți alchilanți bifuncționali care provoacă reticularea ADN-ului între bazele guanidinice situate atât pe unul, cât și pe două lanțuri complementare - iperită de azot, preparate de platină, mitomicină și în special diepoxibutan - crește brusc numărul de aberații. Acest fenomen, numit efect clastogenic, stă la baza diagnosticului modern și a diagnosticului diferențial al anemiei Fanconi, deoarece aberațiile spontane pot fi fie absente la pacienții cu anemie Fanconi, fie prezente la pacienții cu alte sindroame, în special cu sindromul Nijmegen. Sub influența agenților alchilanți bifuncționali, ciclul celular încetinește: celulele pacienților cu anemie Fanconi se opresc în faza G2 a ciclului mitotic, ceea ce a servit drept bază pentru dezvoltarea unui alt test de diagnostic pentru anemia Fanconi folosind metoda fluorimetriei în flux.

Vârsta primei apariții a anemiei Fanconi într-o familie este adesea concordantă, dar poate varia și semnificativ, inclusiv la gemenii identici. În trecut, în absența unui tratament specific (androgeni sau transplant de măduvă osoasă) și doar a transfuziilor de sânge, boala progresa constant: 80% dintre pacienți decedau din cauza complicațiilor pancitopeniei în decurs de 2 ani de la diagnosticarea anemiei aplastice și aproape toți pacienții decedau după 4 ani. Trebuie menționat că s-au înregistrat mai multe cazuri de ameliorare spontană și chiar de recuperare completă a parametrilor hematologici.

A doua cea mai frecventă manifestare hematologică a anemiei Fanconi este leucemia acută și sindroamele mielodisplazice. Aproximativ 10% dintre pacienții cu anemie Fanconi, ale căror cazuri clinice sunt descrise în literatura de specialitate, au dezvoltat ulterior leucemie acută. În toate cazurile, cu excepția a 2, leucemia a fost mieloidă. Există chiar și cazuri de diagnostic de anemie Fanconi la un pacient cu citopenie reziduală la mulți ani după chimioterapia cu succes pentru LMA. Frecvența sindroamelor mielodisplazice este ceva mai mică - aproximativ 5%, și doar la 1/5 dintre acești pacienți a fost urmărită evoluția ulterioară a SMD în LMA, iar mai mulți pacienți cu SMD au supraviețuit mai mult de 10 ani. Conform studiilor Registrului Internațional al Anemiei Fanconi, riscul de a dezvolta LMA sau SMD la pacienții cu anemie Fanconi este de 52% până la vârsta de 40 de ani. Anomaliile cariotipice (monosomia 7, trisomia 21, deleția 1) sunt adesea detectate, ceea ce permite clasificarea LMA și SMD la pacienții cu anemie Fanconi ca secundare. Interesant este că, deși riscul de a dezvolta SMD/LMA la pacienții cu anomalii cromozomiale este de aproximativ 10 ori mai mare decât la pacienții fără acestea, prezența aberațiilor cromozomiale nu înseamnă neapărat dezvoltarea SMD. Clonele care poartă anomalii pot dispărea spontan sau se pot înlocui reciproc.

Pe lângă anomaliile hematologice, pacienții cu anemie Fanconi sunt predispuși la dezvoltarea de tumori. Riscul de a dezvolta tumori maligne la pacienții cu anemie Fanconi este de 10%, dintre care 5% sunt tumori hepatice și 5% sunt alte tumori. Tumorile sunt mai puțin frecvente la copii - vârsta medie la care sunt diagnosticate tumorile hepatice este de 16 ani, iar pentru alte tumori - 23 de ani. Tumorile hepatice (carcinomul hepatocelular, hepatomul, adenom etc.), precum și pelioza („lacurile de sânge”) sunt mai frecvente la bărbați (raport 1,6:1), iar utilizarea androgenilor crește riscul apariției acestora. În același timp, tumorile extrahepatice sunt mai frecvente la femei (raport 3:1), chiar și după excluderea tumorilor din sfera ginecologică. Cele mai frecvente forme de cancer în anemia Fanconi sunt carcinoamele scuamoase ale limbii și cancerul esofagian, care reprezintă peste 30% din totalul tumorilor extrahepatice în anemia Fanconi; alte tumori sunt de 5-7 ori mai puțin frecvente.

Tratamentul anemiei Fanconi

După cum am menționat deja, tratamentul simptomatic al anemiei aplastice în anemia Fanconi nu este capabil să schimbe radical prognosticul bolii. Primul și singurul grup de medicamente de până acum care poate îmbunătăți prognosticul pe termen scurt și mediu în anemia Fanconi sunt androgenii. Aceștia au fost utilizați pentru prima dată cu succes pentru tratarea anemiei Fanconi de către Shahidi și Diamond în 1959. În Occident, cel mai popular androgen cu efecte secundare relativ acceptabile este oximetolona (doză 2-5 mg/kg), în Ucraina se utilizează încă metandrostenolona (doză 0,2-0,4 mg/kg). În tratamentul cu androgeni, se obține un răspuns hematologic de calitate variabilă la aproximativ 50% dintre pacienți. Efectul androgenilor se manifestă după 1-2 luni, apoi există o creștere a nivelului de leucocite și, în final, crește numărul de trombocite și adesea durează 6-12 luni pentru a se atinge un platou în răspunsul plachetar. Când administrarea de androgeni este întreruptă, boala recidivează la aproape toți pacienții; Absența recidivei pancitopeniei după întreruperea administrării de androgeni a fost descrisă doar la un număr mic de pacienți și, de regulă, a fost asociată cu debutul pubertății. De aceea, după obținerea unei ameliorări hematologice maxime, doza de androgeni trebuie redusă cu atenție, fără a o anula complet. Utilizarea androgenilor crește semnificativ speranța de viață la pacienții care au răspuns la tratament: speranța mediană de viață este de 9 ani după diagnosticare față de 2,5 ani, respectiv, pentru acei pacienți la care tratamentul androgenic a fost ineficient. Anterior, pentru a preveni închiderea prematură a zonelor de creștere, prednisolonul era prescris în doză de 5-10 mg o dată la două zile, împreună cu androgeni; cu toate acestea, glucocorticosteroizii nu au o valoare independentă în tratamentul anemiei Fanconi.

În prezent, singura metodă de vindecare definitivă a sindromului hematologic în anemia Fanconi este transplantul alogen de celule stem hematopoietice (HSCT). În total, peste 250 de transplanturi de celule hematopoietice au fost efectuate la nivel mondial pentru anemia Fanconi.

Problema tratării leucemiei și sindroamelor mielodisplazice la pacienții cu anemie Fanconi este deosebit de dificilă, deoarece sensibilitatea crescută a țesuturilor acestor pacienți la mulți agenți chimioterapeutici și rezerva redusă de măduvă osoasă predispun la dezvoltarea unei toxicități viscerale și hematologice severe. Până în prezent, marea majoritate a peste 100 de pacienți cu anemie Fanconi cu leucemie și sindroame mielodisplazice au decedat. De regulă, decesul survine în decurs de 2 luni de la diagnosticarea leucemiei, deși cazurile de diagnosticare a anemiei Fanconi la mulți ani după tratamentul cu succes al leucemiei acute indică cel puțin posibilitatea teoretică a unei chimioterapii de succes. Un prognostic mai optimist este la pacienții cu LAM și SMD care au fost supuși HSCT alogen fără chimioterapie anterioară.

Care este prognosticul anemiei Fanconi?

Fără un transplant de măduvă osoasă reușit, anemia Fanconi are un prognostic grav. Pacienții suferă mai mult și mor mai des nu din cauza anemiei, ci din cauza infecțiilor oportuniste cauzate de neutropenie și deficiență imună sau de sângerări crescute din cauza trombocitopeniei. Copiii cu anemie Fanconi au un risc crescut de a dezvolta leucemie non-limfoidă (5-10%).