Acondroplazie

Există multe boli rare de natură congenitală, iar una dintre ele este o încălcare a creșterii osoase - acondroplazie, ceea ce duce la o statură scurtă disproporționată pronunțată.

În secțiunea privind anomaliile de dezvoltare a ICD-10, codul pentru acest tip de displazie osteocondrală ereditară cu defecte în creșterea oaselor tubulare și a coloanei vertebrale este Q77.4 [1]

Epidemiologie

Statisticile diferitelor studii privind prevalența acondroplaziei sunt ambigue. Unii susțin că această anomalie apare la un nou-născut din 10 mii, alții - la unul dintre 26-28 mii și alții - 4-15 cazuri la 100 mii. [2]

Există, de asemenea, informații că, atunci când tatăl are peste 50 de ani, incidența acondroplaziei la copii este un caz la 1875 nou-născuți.

Cauze acondroplazii

Cauza acondroplaziei constă în încălcarea osteogenezei, în special, unul dintre tipurile de osificare intrauterină a diafizei oaselor tubulare ale scheletului - osificare intracartilaginoasă (endocondrală), în timpul căreia există o modificare a cartilajului în țesutul osos. Pentru detalii vezi -  Dezvoltarea și creșterea oaselor

Încălcarea osificării oaselor lungi, adică a acondroplaziei fetale are loc din cauza mutațiilor genei tirozin kinazei membranare - receptorul 3 al factorului de creștere a fibroblastelor (FGFR3 pe cromozomul 4p16.3), care afectează creșterea și diferențierea celulelor. Prezența mutațiilor FGFR3 este asociată cu instabilitate genetică și modificări ale numărului de cromozomi (aneuploidie).

Copilul primește acondroplazie ca trăsătură autosomală dominantă, adică primește o copie a genei mutante (care este dominantă) și o genă normală pe o pereche de cromozomi non-sexuali (autosomali). Astfel, tipul de moștenire a acestui defect este autosomal dominant, iar anomalia se poate manifesta în 50% din descendenți atunci când este încrucișată combinația alelelor unei gene determinate (genotip).

În plus, mutațiile pot fi sporadice și, după cum arată practica, în 80% din cazuri, copiii cu acondroplazie sunt născuți de părinți cu înălțime normală.

Factori de risc

Principalii factori de risc pentru nașterea copiilor cu acondroplazie sunt ereditari. Dacă unul dintre părinți are acest defect, atunci probabilitatea de a avea un copil bolnav este estimată la 50%; în prezența acestei anomalii la ambii părinți - de asemenea, 50%, dar cu un risc de 25% de acondroplazie homozigotă, ducând la deces înainte de naștere sau la începutul copilăriei.

Odată cu vârsta tatălui (mai aproape de 40 de ani și peste), riscul unei noi mutații (mutație de novo) a genei FGFR3 crește.

Patogeneza

Explicând patogeneza acondroplaziei, experții subliniază importanța proteinei kinazei tirozinice transmembranare (codificată de gena FGFR3) în reglarea divizării, diferențierii și apoptozei celulelor din țesutul cartilaginos al plăcilor de creștere - condrocite, precum și a normalului dezvoltarea scheletului - osteogeneză și mineralizare osoasă.

În timpul dezvoltării embrionare, în prezența unei mutații genetice, receptorii factorului 3 de creștere a fibroblastelor devin mai activi. Consolidarea funcțiilor lor perturbă transmisia semnalelor celulare și interacțiunea părții extracelulare a acestei proteine cu factorii de creștere a fibroblastelor polipeptidice (FGF). Ca urmare, apare un eșec: stadiul proliferării celulelor țesutului cartilajului devine mai scurt, iar diferențierea lor începe mai devreme decât timpul prescris. Toate acestea duc la formarea și fuziunea necorespunzătoare a oaselor craniului și a displaziei scheletice - o scădere a oaselor lungi, care este însoțită de statură scurtă pronunțată sau nanism.

Și două treimi din cazurile de nanism sunt asociate tocmai cu acondroplasia.

Simptome acondroplazii

Creșterea osoasă anormală determină simptome clinice de acondroplazie precum:

• statură scurtă pronunțată (nanism disproporționat) cu o înălțime medie a adulților de 123-134 cm; 
• scurtarea membrelor inferioare și superioare proximale cu o dimensiune relativ normală a trunchiului;
• degetele și degetele de la picioare scurtate;
• cap mărit (macro sau megalocefalie); [3]
• trăsături faciale specifice sub forma unei frunți proeminente și hipoplazie a părții medii a feței - un pod deprimat al nasului.
• joncțiune craniocervicală îngustă. Unii copii cu acondroplazie mor în primul an de viață din cauza complicațiilor asociate cu joncțiunea craniocervicală; Studiile populației arată că acest risc excesiv de deces poate ajunge la 7,5% fără evaluare și intervenție. [4]
• Disfuncția urechii medii este adesea o problemă [5]și, dacă nu este tratată corespunzător, poate duce la pierderea conductivă a auzului cu o severitate suficientă pentru a interfera cu dezvoltarea vorbirii. Mai mult de jumătate dintre copii vor avea nevoie de un tub de egalizare a presiunii. [6] În general, aproximativ 40% dintre persoanele cu acondroplazie au pierderea auzului semnificativă din punct de vedere funcțional. Dezvoltarea limbajului expresiv este, de asemenea, întârziată, deși puterea asocierii dintre pierderea auzului și problemele vorbirii expresive este discutabilă.
• curbura picioarelor este foarte frecventă la pacienții cu acondroplazie. Peste 90% dintre adulții netratați au un anumit grad de închinare. [7] Închinarea este de fapt o deformare complexă care rezultă dintr-o combinație de înclinare laterală, torsiune tibială internă și instabilitate dinamică a genunchiului. [8]

Sugarii cu acondroplazie se caracterizează prin hipotonie musculară, datorită căreia ulterior încep să învețe abilități de mișcare și mers. Inteligența și abilitățile cognitive nu sunt afectate de această dizabilitate de dezvoltare. [9], [10]

Consecințe și complicații

Pentru acest tip de displazie osteocondrală ereditară, sunt caracteristice următoarele complicații și consecințe:

• infecții recurente ale urechii;
• apnee obstructivă în somn;
• hidrocefalie;
• malocluzie și dinți răsuciți:
• deformarea picioarelor (varus sau valgus) cu o schimbare a mersului;
• lordoză hipertrofiată  a coloanei lombare  sau a curburii acesteia (cifoză toracolombară sau scolioză lombară) - cu dureri de spate la mers;
• dureri articulare (datorită plasării necorespunzătoare a oaselor sau compresiei rădăcinilor nervoase);
• stenoza coloanei vertebrale și compresia măduvei spinării; Cea mai frecventă problemă medicală la vârsta adultă este stenoza simptomatică a coloanei vertebrale care implică L1-L4. Simptomele variază de la claudicația intermitentă, reversibilă indusă de exerciții, la afectarea severă, ireversibilă a funcției piciorului și a continenței urinare. [11] Șchiopătarea și stenoza pot provoca atât simptome senzoriale (amorțeală, durere, senzație de greutate), cât și simptome de mișcare (slăbiciune, poticnire, rezistență limitată la mers). Șchiopătarea vasculară rezultă din umflarea vaselor de sânge după starea și mersul pe jos și este complet reversibilă cu odihna. Stenoza spinală este o leziune reală a măduvei spinării sau a rădăcinii nervoase de către osul stenotic al canalului spinal, iar simptomele sunt ireversibile. Simptomele localizate la un dermatom specific pot rezulta din stenoza deschiderilor specifice ale rădăcinii nervoase.
• reducerea regiunii toracice cu restricționarea creșterii plămânilor și scăderea funcției acestora (sub formă de dificultăți severe de respirație). În timpul copilăriei, un grup mic de persoane cu acondroplazie au probleme pulmonare restrictive. Sânii mici și complianța crescută a pieptului se combină pentru a duce la scăderea volumului pulmonar și a bolilor pulmonare restrictive  [12]

Alte probleme ortopedice

• Slăbiciune a articulațiilor. Majoritatea articulațiilor sunt hipermobile în timpul copilăriei. În general, acest lucru are un impact redus, cu excepția instabilității genunchiului la unele persoane.
• Menisc lateral discoid. Această anomalie structurală nou identificată poate duce la dureri cronice de genunchi la unele persoane. [13]
• Artrită. Activarea constitutivă a FGFR-3, ca și în acondroplazie, poate proteja împotriva dezvoltării artritei. [14]
• Acanthosis nigricans apare la aproximativ 10% dintre persoanele cu acondroplazie. [15]La această populație, aceasta nu reflectă hiperinsulinemia sau neoplasmul malign.

Acondroplazia homozigotă, cauzată de variantele patogene bialelelice ale nucleotidei 1138 din FGFR3, este o boală gravă cu modificări radiologice care sunt calitativ diferite de cele ale acondroplaziei. Moartea timpurie apare ca urmare a insuficienței respiratorii cauzate de un piept mic și a deficitelor neurologice datorate stenozei cervicomedulare [Hall 1988].

Diagnostice acondroplazii

La majoritatea pacienților, acondroplazia este diagnosticată pe baza semnelor clinice caracteristice și a constatărilor radiografice. La sugari sau în absența anumitor simptome, testarea genetică - un test cariotip - este utilizată pentru a face un diagnostic precis  . [16]

Atunci când se efectuează  diagnostice prenatale  folosind genetică moleculară, se pot face teste pe proba de lichid amniotic (amniotic) sau de vilus corionic.

Semnele de acondroplazie la  ecografia fetală  - scurtarea membrelor și caracteristicile tipice ale feței - sunt vizualizate după 22 de săptămâni de sarcină.

Diagnosticul instrumental include, de asemenea, o radiografie a scheletului sau  ultrasunete ale oaselor . Și radiografia confirmă diagnosticul pe date precum un craniu mare cu un foramen occipital îngust și o bază relativ mică; oase tubulare scurte și coaste scurtate; corpuri vertebrale scurte și aplatizate; canal spinal îngust, dimensiune redusă a aripilor iliace.

Diagnostic diferentiat

Diagnosticul diferențial cu  nanism hipofizar (nanism) , spondiloepifizie congenitală și displazie diastrofică, hipocondroplazie, sindroame Shereshevsky-Turner și Noonan, este necesară pseudoacondroplazie. Deci, diferența dintre pseudoacondroplazie și acondroplazie este că la pacienții cu nanism cu pseudoacondroplazie, dimensiunea capului și a trăsăturilor faciale sunt normale.

Tratament acondroplazii

Recomandările pentru monitorizarea sănătății copiilor cu acondroplazie au fost stabilite de către Comitetul de genetică al Academiei Americane de Pediatrie. Aceste recomandări servesc drept ghid și nu înlocuiesc luarea deciziilor individuale. O recenzie recentă [Pauli & Botto 2020] include, de asemenea, îndrumări de la un ghid. Există clinici specializate pentru tratamentul displaziei scheletice; recomandările lor pot diferi ușor de aceste recomandări generale.

Recomandările includ (dar nu se limitează la) următoarele.

Hidrocefalie. Dacă apar semne sau simptome ale creșterii presiunii intracraniene (de exemplu, creșterea accelerată a capului, o fontanelă constant bombată, o creștere vizibilă a proeminenței venelor superficiale pe față, iritabilitate, vărsături, modificări ale vederii, cefalee), o trimitere la o neurochirurg este necesar.

Etiologia presupusă a hidrocefaliei în acondroplazie este creșterea presiunii venoase intracraniene datorită stenozei foramenului jugular. Astfel, manevrarea ventriculoperitoneală a fost tratamentul standard. Cu toate acestea, a treia ventriculostomie endoscopică poate fi benefică la unii oameni,  [17]ceea ce implică faptul că alte mecanisme, cum ar fi blocarea orificiilor ventriculare din cauza stenozei craniocervicale, pot fi de valoare. [18]

Îngustarea joncțiunii craniocervicale. Cei mai buni predictori ai nevoii de decompresie suboccipitală sunt:

• Hiperreflexie sau clon al extremităților inferioare
• Hipopneea centrală pe polisomnografie
• Reducerea dimensiunii foramenului magnum, determinată de tomografia computerizată a joncțiunii craniocervicale și comparată cu normele pentru copiii cu acondroplazie. [19]
• Semne de compresie a măduvei spinării și / sau anomalii ale semnalului ponderat T 2; a fost sugerat recent ca un alt factor care ar trebui luat în considerare atunci când se decide să lucreze. 

Dacă există semne clare de compresie simptomatică, trebuie să contactați de urgență un neurochirurg pediatric pentru o intervenție chirurgicală de decompresie. [20]

Apnee obstructivă în somn. Tratamentul poate include următoarele:

• Adenotonsilectomie
• Presiune pozitivă a căilor respiratorii
• Traheostomie în cazuri extreme
• Reducerea greutății

Aceste intervenții pot duce la îmbunătățirea tulburărilor de somn și la o oarecare îmbunătățire a funcției neurologice. [21]

În cazurile rare în care obstrucția este suficient de severă pentru a justifica o traheostomie, intervenția chirurgicală pentru avansarea feței medii a fost utilizată pentru ameliorarea obstrucției căilor respiratorii superioare. [22]

Disfuncția urechii medii. Dacă este necesar, trebuie efectuat un tratament agresiv pentru infecțiile frecvente ale urechii medii, lichidul persistent în urechea medie și pierderea ulterioară a auzului. Tuburile cu acțiune lungă sunt recomandate, deoarece acestea sunt deseori necesare până la vârsta de șapte sau opt ani. [23]

Dacă apar probleme la orice vârstă, se recomandă aplicarea unor metode de tratament adecvate.

Statura mică. O serie de studii au evaluat terapia cu hormoni de creștere (GH) ca un posibil tratament pentru acondroplazia scurtă. [24]

În general, aceste și alte serii prezintă o accelerare inițială a creșterii, dar efectul său scade în timp.

În medie, vă puteți aștepta la o creștere a înălțimii unui adult cu doar aproximativ 3 cm. 

Alungirea membrelor extinse folosind diverse tehnici rămâne o opțiune pentru unii. Vă puteți crește înălțimea până la 30-35 cm.  [25] Complicațiile sunt frecvente și pot fi grave.

În timp ce unii susțin efectuarea acestor proceduri încă de la vârsta de șase până la opt ani, mulți medici pediatri, genetici clinici și eticieni susțin amânarea unei astfel de intervenții chirurgicale până când tânărul poate participa la o decizie informată.

În America de Nord, cel puțin, doar o mică parte din indivizii afectați aleg să sufere o prelungire extinsă a membrelor. Comitetul consultativ medical Little People of America a publicat o declarație privind utilizarea prelungirii membrelor extinse.

Obezitatea. Măsurile de prevenire a obezității ar trebui să înceapă la începutul copilăriei. Tratamentele standard pentru obezitate ar trebui să fie eficiente la persoanele cu acondroplazie, deși necesarul de calorii este mai mic. [26]

Greutatea standard și grilele de greutate-înălțime specifice acondroplaziei trebuie utilizate pentru a urmări progresul. Este important de reținut că aceste curbe nu sunt curbe ideale pentru greutate-înălțime; au fost obținute din mii de puncte de date de la persoane cu acondroplazie.

Standardele privind indicele de masă corporală (IMC) au fost elaborate pentru copiii cu vârsta sub 16 ani. [27]IMC nu este standardizat pentru adulții cu acondroplazie; comparația cu curbele IMC pentru înălțimea medie va da rezultate incorecte. [28]

Deformarea varusului. Urmărirea ortopedică anuală este recomandată fie de un furnizor familiarizat cu acondroplazia, fie de un chirurg ortopedic. Criteriile chirurgicale publicate. [29]

Prezența îndoirii simptomatice progresive necesită trimiterea la un podiat. Deformarea varusului în sine, fără simptome, nu necesită de obicei corecție chirurgicală. Pot fi selectate diverse intervenții (de exemplu, creșterea ghidată folosind opt plăci, osteotomia valgului și osteotomia derotației). Nu există studii controlate care să compare rezultatul opțiunilor de tratament.

Cifoza. Sugarii cu acondroplazie dezvoltă adesea cifoză flexibilă. Un protocol este disponibil pentru a preveni dezvoltarea cifozei unghiulare fixe, care include evitarea cărucioarelor flexibile, a leagănelor și a transportului. Consiliul împotriva ședinței fără sprijin; aplicați întotdeauna contrapresiune atunci când vă țineți copilul.

• Cifoza se ameliorează sau dispare la majoritatea copiilor după ortograd și mers pe jos. [30]
• La copiii care nu au remisie spontană după ce au crescut forța trunchiului și au început să meargă, fixarea este de obicei suficientă pentru a preveni persistarea cifozei toracolombare. [31]
• Dacă cifoza severă persistă, poate fi necesară o intervenție chirurgicală a coloanei vertebrale pentru a preveni complicațiile neurologice. [32]

Stenoza coloanei vertebrale. Dacă apar semne și / sau simptome grave ale stenozei coloanei vertebrale, este necesară o trimitere urgentă la un specialist chirurgical.

De obicei se recomandă laminectomie largă și largă. Relevanța procedurii depinde de nivelul (de exemplu, toracic sau lombar) și de gradul de stenoză. Pacienții au avut rezultate mai bune și funcții îmbunătățite decât au suferit anterior o intervenție chirurgicală după apariția simptomelor [33]

Imunizare. Nimic despre acondroplazie nu exclude toate vaccinările de rutină. Având în vedere riscul respirator crescut, vaccinurile DTaP, pneumococice și gripale sunt deosebit de importante.

Nevoi de adaptare. Datorită creșterii mici, sunt necesare schimbări de mediu. În școală, acestea pot include scaune, întrerupătoare de lumină coborâte, toalete cu înălțimi adecvate sau alte mijloace de acces, birouri inferioare și spătaruri pentru picioare în fața scaunelor. Toți copiii ar trebui să poată părăsi singuri clădirea în caz de urgență. Mâinile mici și ligamentele slabe pot îngreuna abilitățile motorii fine. Adaptările adecvate includ utilizarea tastaturilor mai mici, a penelor mai grele și a suprafețelor de scriere mai netede. Majoritatea copiilor trebuie să aibă un IEP sau 504.

Extensiile pedalei sunt aproape întotdeauna necesare pentru călărie. Ar putea fi necesare și modificări ale spațiului de lucru, cum ar fi birourile inferioare, tastaturile mai mici, treptele și accesul la toaletă.

Socializare. Datorită staturii scurte foarte vizibile asociate acondroplaziei, persoanelor bolnave și familiilor lor le este greu să socializeze și să se adapteze la școală.

Grupurile de sprijin, cum ar fi Little People of America, Inc. (LPA), pot ajuta familiile să abordeze aceste probleme prin sprijin de la egal la egal, exemple și programe de conștientizare socială.

Informații despre ocuparea forței de muncă, educație, drepturile persoanelor cu dizabilități, adoptarea copiilor scurți, probleme medicale, îmbrăcăminte adecvată, cazare adaptabilă și părinți sunt disponibile prin buletinul național, seminarii și ateliere.

Nu există medicamente, precum și agenți nemedicinali, care să poată vindeca această malformație congenitală.

Cel mai frecvent utilizat tratament de fizioterapie; poate necesita, de asemenea, tratament pentru hidrocefalie (altoire bypass sau ventriculostomie endoscopică), obezitate,  [34]apnee în somn,  [35]infecție a urechii medii sau stenoză spinală.

În unele clinici, după ce copilul are cinci până la șapte ani, ei efectuează tratament chirurgical: prelungirea oaselor piciorului inferior, a coapselor și chiar a humerusului sau corectarea deformărilor - folosind operații și dispozitive ortopedice speciale - în trei până la patru etape, cu o durată a fiecăruia până la 6-12 luni...

Terapia de fază de cercetare

Introducerea unui analog peptidic natriuretic de tip C este în curs de studii clinice. Rezultatele timpurii au arătat că a fost bine tolerată și a dus la o creștere a ratei de creștere de la momentul inițial la copiii cu acondroplazie ( locul studiului ). [36]Peptida natriuretică de tip C conjugată este, de asemenea, în prezent în studii clinice ( locul studiului ).  [37]Alte considerații includ inhibarea tirozin kinazei [38], meclizina [39]și momeala recombinantă solubilă FGFR3 umană. [40]

Căutați clinictrials.gov în Registrul studiilor clinice din SUA și UE din Europa pentru informații despre studiile clinice pentru o gamă largă de boli și afecțiuni.

Profilaxie

Singura măsură preventivă este  diagnosticul prenatal al bolilor congenitale . [41], [42]

Prognoză

Cât trăiesc persoanele cu acondroplazie? Speranța medie de viață este cu aproximativ 10 ani mai mică.

Deoarece modificările patologice ale țesutului osos și ale articulațiilor duc la limitarea îngrijirii de sine și a mișcării, copiii cu acest diagnostic primesc statutul de persoane cu dizabilități. Pe termen lung, majoritatea pacienților au un prognostic normal, dar odată cu vârsta există un risc crescut de boli de inimă. [43]