Tulburarea metabolismului fructozei (fructosuria) la copii: simptome, diagnostic, tratament

Codul ICD-10

• E74.1 Tulburări ale metabolismului fructozei.
• E74.4 Tulburări ale metabolismului piruvatului și gluconeogenezei.

Epidemiologie

Fructozuria: frecvența homozigoției este de 1 la 130.000.

Intoleranță ereditară la fructoză: incidența bolii este de 1 la 18.000 de nou-născuți vii în Anglia și de 1 la 29.600 de nou-născuți vii în Germania.

Deficitul de fructoză 1,6-bifosfatază: o tulburare metabolică ereditară rară.

Clasificare

Există trei tulburări ereditare cunoscute ale metabolismului fructozei la om. Fructozuria (deficitul de fructokinază) este o afecțiune asimptomatică asociată cu niveluri ridicate de fructoză în urină; intoleranța ereditară la fructoză (deficitul de aldolază B); și deficitul de fructoză-1,6-bifosfatază, care este, de asemenea, clasificat ca un defect al gluconeogenezei.

Cauzele fructozuriei

Fructosuria este moștenită autosomal recesiv. Gena ketohexokinazei (KHK) este mapată pe cromozomul 2p23.3-23.2.

Intoleranță ereditară la fructoză

O boală autosomal recesivă cauzată de mutații în gena aldolazei B. Gena aldolazei B (ALDOB) este mapată pe cromozomul 9q22.3. Au fost descrise aproximativ 30 de mutații diferite, cele mai frecvente fiind mutațiile missense A150P, A175D și N335K, care împreună reprezintă aproximativ 80% din alelele mutante; în rândul pacienților ruși - peste 90%.

Deficit de fructoză-1,6-bifosfatază

O tulburare autosomal recesivă cauzată de mutații în gena fructoză-1,6-bisfosfatazei. Gena fructoză-1,6-bisfosfatazei (FBP1) este mapată pe cromozomul 9q22.2-q22.3. Au fost descrise peste 20 de mutații diferite. Mutația c.961insG apare cu frecvență ridicată în Japonia (46% din alelele mutante).

Patogeneza fructozuriei

Fructozurie

10-20% din fructoza nedivizată este excretată neschimbată în urină, cea mai mare parte fiind transformată în fructoză-6-fosfat printr-o cale metabolică alternativă. Această reacție este catalizată de ketohexokinază (fructokinază).

Intoleranță ereditară la fructoză

Boala este asociată cu un deficit al celei de-a doua enzime implicate în metabolismul fructozei, aldolaza B. Defectul acesteia duce la acumularea de fructoză-1-fosfat, care inhibă producția de glucoză (gluconeogeneza și glicogenoliza) și provoacă hipoglicemie. Aportul de fructoză duce la o creștere a concentrației de lactat, ceea ce inhibă secreția tubulară renală de urati, ducând la hiperuricemie, agravată de epuizarea fosfatului intrahepatic și degradarea accelerată a nucleotidelor de adenină.

Deficit de fructoză-1,6-bifosfatază

Deficiența enzimei cheie a gluconeogenezei perturbă formarea glucozei din precursori, inclusiv fructoza, astfel încât nivelul normal al glucozei din plasma sanguină în această patologie depinde de aportul direct de glucoză, galactoză și de descompunerea glicogenului hepatic. Hipoglicemia în perioada neonatală este asociată cu o nevoie mare de gluconeogeneză, deoarece nivelul de glicogen la nou-născuți este scăzut. Modificări biochimice secundare: creșterea concentrației de lactat, piruvat, alanină și glicerol în sânge.

Simptomele fructozuriei

Fructozuria nu are manifestări clinice.

Intoleranță ereditară la fructoză

Primele simptome ale bolii sunt asociate cu aportul de cantități mari de fructoză, zaharoză sau sorbitol. Cu cât copilul este mai mic și cu cât a fost ingerat mai mult fructoză, cu atât manifestările clinice sunt mai severe. Boala poate debuta cu o decompensare metabolică acută și poate duce la deces din cauza insuficienței hepatice și renale acute. Într-o evoluție mai benignă, primele semne ale bolii sunt apatia, letargia, somnolența, greața, vărsăturile, transpirația crescută și uneori coma hipoglicemică. În această perioadă, testele de laborator indică insuficiență hepatică acută și disfuncție generalizată a sistemului tubular renal. Dacă diagnosticul nu este stabilit și nu este prescrisă o dietă, se dezvoltă insuficiență hepatică cronică, hepatomegalie, icter, tulburări de coagulare a sângelui și edeme. Hipoglicemia este inconstantă și se observă numai imediat după ingerarea de fructoză. Sunt descrise forme ușoare ale bolii, care se manifestă printr-o creștere a dimensiunii ficatului și retard de creștere la vârsta școlară și la adulți. Deoarece pacienții nu tolerează bine alimentele dulci, își limitează singuri consumul, astfel încât pacienții cu fructosemie aproape niciodată nu dezvoltă carii.

Deficit de fructoză-1,6-bifosfatază

La aproximativ jumătate dintre pacienți, boala se manifestă în primele 5 zile de viață cu sindrom de hiperventilație și acidoză metabolică severă din cauza creșterii nivelului de lactat și hipoglicemiei. Decesul poate surveni în primele zile de viață din cauza apneei pe fondul acidozei metabolice severe. Atacurile de cetoacidoză metabolică pot apărea ca un sindrom de tip Reye, fiind provocate de înfometare, infecții intercurente sau disfuncții gastrointestinale. Sunt însoțite de refuzul de a mânca, vărsături, diaree, episoade de somnolență, tulburări de ritm respirator, tahicardie și hipotensiune musculară și apare o creștere a dimensiunii ficatului. În timpul atacurilor de decompensare metabolică, crește concentrația de lactat (uneori până la 15-25 mM), scade nivelul pH-ului și cresc raportul lactat/piruat și conținutul de alanină; se observă hipoglicemie și uneori hipercetonemie. Ca și în cazul intoleranței ereditare la fructoză, administrarea soluțiilor de fructoză este contraindicată și poate fi fatală. În perioada interictală, pacienții nu se plâng, deși poate persista acidoza metabolică. Toleranța la repaus alimentar crește odată cu vârsta. Cu un diagnostic corect și un tratament la timp, prognosticul este favorabil.

Diagnosticare

Fructozurie

De regulă, tulburarea este detectată întâmplător în timpul screening-ului standard al urinei pentru prezența zaharurilor și al cromatografiei în strat subțire a monozaharidelor.

Intoleranță ereditară la fructoză

Studiile biochimice standard relevă niveluri crescute ale transaminazelor hepatice și bilirubinei în sânge, aminoacidurie generalizată și acidoză metabolică. Testele de încărcare cu fructoză nu sunt recomandate, deoarece pot duce la complicații severe. Principala metodă de confirmare a diagnosticului este diagnosticul ADN.

Deficit de fructoză-1,6-bifosfatază

Principala metodă de confirmare a diagnosticului este diagnosticarea ADN. De asemenea, este posibilă determinarea activității enzimatice printr-o biopsie hepatică.

Diagnostic diferențial

Fructosurie: cu intoleranță ereditară la fructoză.

Intoleranță ereditară la fructoză: diagnosticul diferențial trebuie efectuat cu bolile metabolice ereditare însoțite de leziuni precoce ale tractului gastrointestinal și/sau ficatului: deficit de fructoză-1,6-bifosfatază, tirozinemie de tip I, glicogenoze de tip Ia, Ib, deficit de ctl-antitripsină; cu acidurii organice însoțite de acidoză lactică, precum și stenoză pilorică, reflux gastroesofagian, la vârste înaintate - cu boala Wilson-Konovalov.

Deficitul de fructoză-1,6-bifosfatază: diagnosticul diferențial trebuie efectuat cu tulburările metabolismului piruvatului, defectele lanțului respirator mitocondrial, formele hepatice de glicogenoză și defectele de beta-oxidare a acizilor grași care apar sub forma sindromului Reye.

Tratamentul fructozuriei și prognosticul acesteia

Fructozurie

Prognosticul este favorabil și nu este necesar tratament.

Intoleranță ereditară la fructoză

Dacă se suspectează această boală, toate produsele care conțin fructoză, zaharoză și sorbitol trebuie imediat excluse. Trebuie reținut faptul că sorbitolul și fructoza pot fi prezente în unele medicamente (siropuri antipiretice, soluții de imunoglobuline etc.). Zaharoza trebuie înlocuită cu glucoză, maltoză sau amidon de porumb. După ce copilul este pus la dietă, toate manifestările bolii dispar rapid, cu excepția hepatomeliei, care poate persista timp de câteva luni sau ani de la începerea tratamentului. Dacă dieta este urmată, prognosticul este favorabil.

Deficit de fructoză-1,6-bifosfatază

În timpul decompensării metabolice acute, administrarea intravenoasă de glucoză 20% și bicarbonat de sodiu este necesară pentru a controla acidoza metabolică și hipoglicemia. În afara crizelor, se recomandă evitarea postului și respectarea unei diete cu conținut redus de fructoză/zaharoză, înlocuirea unei părți din grăsimile alimentare cu carbohidrați și limitarea proteinelor. În timpul infecțiilor intercurente, se recomandă alimentația frecventă cu carbohidrați cu absorbție lentă (amidon crud). În absența factorilor de stres care duc la decompensare metabolică, pacienții nu prezintă tulburări clinice semnificative.

Toleranța la repaus alimentar crește odată cu vârsta. Mulți pacienți mai în vârstă sunt supraponderali deoarece au fost obișnuiți cu o anumită dietă încă din copilărie. Prognosticul este favorabil.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]