Mucopolizaharidoza de tip I: cauze, simptome, diagnostic, tratament

Mucopolizaharidoză tip I (Sinonime: deficit de αL-iduronidază lizozomală, sindroamele Hurler, Hurler-Scheie și Scheie).

Mucopolizaharidoza de tip I este o afecțiune autosomal recesivă, rezultată din scăderea activității αL-iduronidazei lizozomale, care este implicată în metabolismul glicozaminoglicanilor. Boala este caracterizată prin tulburări progresive ale organelor interne, ale sistemului osos, tulburări psihoneurologice și cardiopulmonare.

Codul ICD-10

• E76 Tulburări ale metabolismului glicozaminoglicanilor.
• E76.0 Mucopolizaharidoză, tip I.

Epidemiologie

Mucopolizaharidoza I este o boală panetnică cu o incidență medie a populației de 1 la 90.000 de nou-născuți vii. Incidența medie a sindromului Hurler în Canada este de 1 la 100.000 de nou-născuți vii, sindromul Hurler-Scheie este de 1 la 115.000, iar sindromul Scheie este de 1 la 500.000.

Clasificare

În funcție de severitatea simptomelor clinice ale bolii, se disting trei forme de mucopolizaharidoză I: sindroamele Hurler, Hurler-Scheie și Scheie.

Cauzele mucopolizaharidozei de tip I

Mucopolizaharidoza I este o boală autosomal recesivă, rezultată din mutații în gena structurală a alfa-L-iduronidazei lizozomale.

Gena alfa-L-iduronidază - IDUA - este situată pe brațul scurt al cromozomului 4 la locusul 4p16.3. În prezent, sunt cunoscute peste 100 de mutații diferite ale genei IDUA . Numărul predominant de mutații cunoscute sunt mutații punctuale în diferiți exoni ai genei IDUA . Două mutații comune sunt caracteristice caucazienilor: Q70X și W402X.

Cea mai frecventă mutație în rândul pacienților din populația rusă este mutația Q70X. Frecvența acesteia este de 57%, comparabilă cu frecvența Q70X în populația scandinavă (62%). Frecvența mutației W402X, care apare în 48% din cazurile de mucopolizaharidoză I într-o serie de populații europene, este de 5,3% în populația rusă.

Patogeneza mucopolizaharidozei de tip I

Enzima aL-iduronidază este implicată în metabolismul a doi glicozaminoglicani - dermatan sulfat și heparan sulfat. Deoarece acidul iduronic face parte din dermatan sulfat și heparan sulfat, în această boală este afectată descompunerea intralizozomală a acestor glicozaminoglicani, care se acumulează în lizozomi peste tot: în cartilaj, tendoane, periost, endocard și perete vascular, ficat, splină și țesut nervos. Edemul piei mater provoacă ocluzia parțială a spațiilor subarahnoidiene, ceea ce duce la hidrocefalie internă și externă progresivă.

Celulele cortexului cerebral, talamusului, trunchiului și coarnelor anterioare sunt afectate. Rigiditatea articulară este rezultatul deformării metafizare, iar îngroșarea capsulei articulare este secundară depunerii de glicozaminoglicani și fibrozei. Obstrucția căilor respiratorii este rezultatul îngustării traheale, îngroșării corzilor vocale și excesului de țesut edematos la nivelul tractului respirator superior.

Simptomele mucopolizaharidozei de tip I

Mucopolizaharidoză, tip IH (sindromul Hurler)

La pacienții cu sindrom Hurler, primele semne clinice ale bolii apar în primul an de viață, cu un vârf de manifestare de la 6 la 12 luni. În unele cazuri, se observă o ușoară mărire a ficatului, hernii ombilicale sau inghino-scrotale de la naștere. Diagnosticul se stabilește de obicei între 6 și 24 de luni. Modificările caracteristice ale trăsăturilor faciale în funcție de tipul de gargoilism devin evidente până la sfârșitul primului an de viață: un cap mare, tuberculi frontali proeminenți, o punte nazală largă, pasaje nazale scurte cu nări orientate spre exterior, o gură semideschisă, o limbă mare, buze groase, hiperplazie gingivală, dinți neregulați. Alte simptome manifeste frecvente sunt rigiditatea articulațiilor mici și mari, cifoza coloanei lombare (gibbus lombar), otita cronică și boli infecțioase frecvente ale tractului respirator superior. Aproape toți pacienții cu sindrom Hurler, precum și cu alte tipuri de mucopolizaharidoză, au pielea densă la atingere. Hipertricoza este frecventă. La pacienții izolați cu vârsta sub 1 an, boala a debutat cu dezvoltarea insuficienței cardiace acute cauzate de fibroelastoza endocardică. Pe măsură ce boala progresează, se adaugă simptome care indică implicarea organelor interne, a sistemelor nervoase cardiopulmonar, central și periferic în procesul patologic. Principalele simptome neurologice sunt scăderea inteligenței, întârzierea dezvoltării vorbirii, modificări ale tonusului muscular, reflexelor tendinoase, afectarea nervilor cranieni, hipoacuzia conductivă și neurosenzorială combinată. Ventriculomegalia progresivă duce adesea la dezvoltarea hidrocefaliei comunicante. Până la sfârșitul primului și începutul celui de-al doilea an de viață apar sufluri cardiace, ulterior se formează defecte cardiace aortice și mitrale dobândite. Până la sfârșitul celui de-al doilea an de viață, se detectează hepatosplenomegalie și anomalii scheletice caracteristice de tip disostoză multiplă: gât scurt, retard de creștere, platispondilie totală, gibbus lombar, rigiditate a articulațiilor mici și mari, displazie de șold, deformare în valgus a articulațiilor, modificări ale mâinilor, cum ar fi „laba gheară”, deformarea toracelui în formă de butoi sau clopot. Se observă adesea opacitate corneană progresivă, megalocornee, glaucom, discuri optice congestive și/sau atrofie parțială a acestora.

Semnele radiografice precoce sunt deformarea costală (de tip „vâslă”) și deformarea ovoidă a corpurilor vertebrale, trabecularea excesivă a diafizelor oaselor tubulare lungi în combinație cu insuficiența acesteia în zona metafizelor și epifizelor. Pe măsură ce boala progresează, se formează macrocefalie cu îngroșarea oaselor bolții craniene, închiderea prematură a suturilor lambdoide și sagitale ale craniului, reducerea orbitelor și expansiunea părții posterioare a șeii turcice. Pacienții decedează de obicei înainte de vârsta de 10 ani din cauza obstrucției căilor respiratorii, a infecțiilor respiratorii și a insuficienței cardiace.

Mucopolizaharidoză, tip IH/S (sindromul Hurler-Scheie) Fenotipul clinic al sindromului Hurler-Scheie este intermediar între sindroamele Hurler și Scheie, caracterizat prin tulburări lent progresive ale organelor interne, sistemului osos, dizabilitate intelectuală ușoară sau absența acesteia. Boala debutează de obicei la vârsta de 2-4 ani. Principalele afecțiuni clinice sunt afectarea cardiacă și dezvoltarea sindromului obstructiv al tractului respirator superior. Unii pacienți prezintă spondilolisteză totală, care poate duce la compresia măduvei spinării. Majoritatea pacienților supraviețuiesc până la al treilea deceniu de viață. Principala cauză a decesului este insuficiența cardiovasculară și pulmonară acută.

Mucopolizaharidoza, tip IS (sindromul Scheie)

În clasificarea inițială a mucopolizaharidozelor, înainte de descoperirea defectului biochimic primar în sindromul Scheie, acesta a fost clasificat ca un tip separat - mucopolizaharidoza V. Sindromul Scheie este cel mai ușor în evoluția bolii printre alte forme de mucopolizaharidoză I, fiind caracterizat prin rigiditate articulară, defecte cardiace aortice, opacitate corneană și semne de disostoză osoasă multiplă. Primele simptome apar de obicei între vârstele de 5 și 15 ani. Principalele simptome clinice sunt tulburările scheletice sub formă de rigiditate articulară cu dezvoltarea sindromului de tunel carpian. Tulburările oftalmologice includ opacitatea corneei, glaucomul și degenerarea pigmentară a retinei. Pierderea auzului neurosenzorial este o complicație tardivă a bolii. Sindromul obstructiv al tractului respirator superior duce adesea la dezvoltarea apneei în somn, care în unele cazuri necesită instalarea unei traheostomii. Mielopatia cervicală este mai puțin frecventă decât în sindromul Hurler-Scheie. Stenoza aortică cu insuficiență circulatorie și hepatosplenomegalie sunt adesea observate. Inteligența nu este afectată în acest sindrom sau se observă o ușoară afectare cognitivă.

Diagnosticul mucopolizaharidozei de tip I

Cercetare de laborator

Diagnosticul biochimic de confirmare al mucopolizaharidozei I implică determinarea nivelului de excreție urinară de glicozaminoglicani și măsurarea activității αL-iduronidazei lizozomale. Excreția totală de glicozaminoglicani în urină crește. De asemenea, se observă hiperexcreția de dermatan sulfat și heparan sulfat. Activitatea αL-iduronidazei este măsurată în leucocite sau în culturi de fibroblaste cutanate utilizând substraturi artificiale fluorogene sau cromogene.

Diagnosticul prenatal este posibil prin măsurarea activității α-iduronidazei în biopsia vilozității coriale la 9-11 săptămâni de sarcină și/sau determinarea spectrului GAG în lichidul amniotic la 20-22 săptămâni de sarcină. Pentru familiile cu genotip cunoscut, este posibilă diagnosticarea ADN.

Studii funcționale

Examinarea radiografică a pacienților cu sindrom Hurler relevă semne tipice ale așa-numitei disostoze osoase multiple. RMN-ul cerebral evidențiază chisturi multiple în zonele periventriculare ale substanței albe a creierului, corpul calos și, mai rar, ganglionii bazali, semne de hidrocefalie; în cazuri rare, defecte cerebrale, cum ar fi lisencefalia și malformația Dandy-Walker.

Diagnostic diferențial

Diagnosticul diferențial se efectuează atât în cadrul grupului de mucopolizaharidoze, cât și cu alte boli de stocare lizozomală: mucolipidoze, galactozialidoză, sialidoză, manozidoză, fucosidoză, gangliozidoză GM1.

Tratamentul mucopolizaharidozei de tip I

În cazul sindromului Hurler, este indicat transplantul de măduvă osoasă, care poate schimba radical cursul bolii și poate îmbunătăți prognosticul acesteia, însă această procedură are numeroase complicații și se efectuează în stadiile incipiente ale bolii, în principal la vârsta de până la 1,5 ani. În prezent, a fost creat un medicament pentru terapia de substituție enzimatică a mucopolizaharidozei I - aldurazyme (Aldurazyme, Genzyme), care este înregistrat în Europa, SUA, Japonia; este utilizat pentru tratarea tulburărilor extraneurale în mucopolizaharidoza I. Medicamentul este indicat pentru corectarea formelor ușoare de mucopolizaharidoză I (sindroamele Hurler-Scheie și Scheie). Medicamentul se administrează săptămânal, intravenos, perfuzat, lent, la o doză de 100 U/kg. Pentru tratamentul sindromului Hurler cu complicații neurologice severe, medicamentul este mai puțin eficient, deoarece enzima nu penetrează bariera hematoencefalică.

[ 1 ], [ 2 ]