Tratament pentru schizofrenie

Neurolepticele sunt principala clasă de medicamente utilizate pentru tratarea schizofreniei. Acestea sunt împărțite în două categorii principale: neuroleptice tipice și neuroleptice atipice. Proprietățile farmacologice, inclusiv efectele secundare, ale fiecăreia dintre aceste categorii de medicamente sunt discutate mai jos.

Tratamentul schizofreniei cu neuroleptice tipice

Majoritatea pacienților cu schizofrenie întâmpină dificultăți în implementarea unor programe eficiente de reabilitare fără medicamente antipsihotice. [ 1 ] Tratamentul schizofreniei a început în 1952, odată cu descoperirea proprietăților antipsihotice ale clorpromazinei (Delay și Deniker, 1952). După ce eficacitatea clorpromazinei a fost demonstrată într-un studiu clinic multicentric, dublu-orb, controlat cu placebo, au început să apară noi medicamente pentru tratamentul schizofreniei. Este extrem de important să se înceapă prompt tratamentul medicamentos, în special în termen de cinci ani de la primul episod acut, deoarece atunci apar majoritatea modificărilor legate de boală la nivelul creierului. Acești agenți, care aparțin neurolepticelor tipice (tradiționale), sunt împărțiți în cinci grupe.

Se disting următoarele neuroleptice tipice:

• Fenotiazine
• Alifatice (de exemplu, clorpromazină)
• Piperazine (de exemplu, lerfenazină, trifluoperaeină, flufenazină)
• Piperidine (de exemplu, tioridazină)
• Fenone Bouguereau (de exemplu, haloperidol)
• Tioxantene (de exemplu, tiotixenă)
• Dibenzoxazepine (de exemplu, loxapină)
• Dihidroindlone (de exemplu molindonă)

Mecanismul de acțiune

Efectul antipsihotic al tuturor neurolepticelor, cu excepția clozapinei, este strâns corelat cu capacitatea lor de a bloca receptorii dopaminei D2. Receptorii dopaminei D2 sunt localizați în ganglionii bazali, nucleul accumbens și cortexul frontal, unde joacă un rol principal în reglarea fluxului de informații dintre cortexul cerebral și talamus. [ 2 ], [ 3 ] Astfel, neurolepticele tipice pot ajuta la restabilirea homeostaziei acestui sistem. Se presupune că, la nivel celular, neurolepticele tipice acționează prin blocarea depolarizării neuronilor dopaminergici nigrostriatali (grupul celular A9) și mezolimbici (grupul celular A10). Cu toate acestea, efectul terapeutic apare mai devreme decât are loc blocarea depolarizării, ceea ce face ca acest efect fiziologic să prevină dezvoltarea toleranței la neuroleptice. Capacitatea agenților dopaminergici, cum ar fi amfetamina, metilfenidatul și L-DOPA, de a provoca psihoză paranoidă similară manifestărilor schizofreniei este un argument suplimentar în favoarea presupunerii rolului cheie al sistemului dopaminergic în mecanismul de acțiune al neurolepticelor. Cu toate acestea, având în vedere lipsa unei legături între metabolismul dopaminei și reacția la neuroleptice, precum și rezistența unui număr de pacienți la neurolepticele tipice, se poate concluziona că activitatea dopaminergică este doar unul dintre posibilii factori implicați în patogeneza schizofreniei. [ 4 ]

Pentru a reduce simptomele pozitive ale schizofreniei, trebuie să fie implicați cel puțin 60-65% din receptorii D2. [ 5 ] Neurolepticele tipice acționează, de asemenea, în grade diferite asupra altor receptori: serotonină (5-HT1C și 5-HT2A), receptori muscarinici, alfa- și beta-adrenergici, precum și receptori dopaminergici D1, D3 și D4. Clozapina și neurolepticele de nouă generație au o afinitate mai mare pentru unii dintre acești receptori decât pentru receptorii dopaminergici D2.

Efectele secundare ale neurolepticelor tipice

Neurolepticele tipice provoacă o gamă largă de efecte secundare. Neurolepticele cu potență mare, cum ar fi flufenazina și haloperidolul, sunt mai susceptibile de a provoca efecte extrapiramidale, în timp ce neurolepticele cu potență mică, cum ar fi clorpromazina sau tioridazina, sunt mai susceptibile de a provoca somnolență și hipotensiune ortostatică.[ 6 ]

Spectrul de efecte secundare pentru fiecare medicament depinde de caracteristicile acțiunii sale farmacologice. Astfel, neurolepticele cu un efect anticolinergic mai puternic provoacă mai des tulburări de acomodare, constipație, uscăciunea gurii și retenție urinară. Un efect sedativ este mai tipic medicamentelor cu un efect antihistaminic pronunțat, iar hipotensiunea ortostatică este tipică medicamentelor care blochează receptorii alfa1-adrenergici. Toleranța se dezvoltă de obicei la efectele asociate cu blocarea receptorilor histaminici și alfa1-adrenergici. Blocarea transmiterii colinergice, noradrenergice sau dopaminergice de către neuroleptice poate provoca o serie de tulburări în sfera sexuală, inclusiv amenoree sau dismenoree, anorgasmie, tulburări de lubrifiere, galactoree, umflarea și durerea glandelor mamare și scăderea potenței. Efectele secundare în sfera sexuală se explică în principal prin proprietățile de blocare colinergică și adrenergică ale acestor medicamente, precum și prin creșterea secreției de prolactină din cauza blocării receptorilor dopaminergici.

Cele mai grave efecte secundare sunt asociate cu influența neurolepticelor tipice asupra funcțiilor motorii. Acestea reprezintă cel mai frecvent motiv pentru întreruperea administrării medicamentului. Cele trei efecte secundare principale asociate cu influența asupra sferei motorii includ tulburările extrapiramidale precoce, diskinezia tardivă și sindromul neuroleptic malign. [ 7 ]

Principalele efecte secundare

Sistemul nervos central

• Încălcarea termoreglării
• Tulburări extrapiramidale
• Sindromul neuroleptic malign
• Somnolenţă
• Crize epileptice

Sistemul cardiovascular

• Modificări ale ECG-ului
• Hipotensiune ortostatică
• Tahicardie
• Tahicardie „pirouette”

Piele

• Reacții alergice
• Sensibilitate crescută a pielii la lumină

Glandele endocrine

• Amenoree
• Galactoree
• Disfuncție sexuală
• creștere în greutate

Tractul gastrointestinal

• Icter colestatic
• Constipaţie

Sistemul sanguin

• Agranulocitoză
• Leucopenie

Ochi

• Tulburare de acomodare
• Retinită pigmentară

Sistemul urinar

• Retenție urinară

Sindroame extrapiramidale precoce

Sindroamele extrapiramidale precoce includ parkinsonismul, distonia și akatizia. [ 8 ] Se crede că simptomele parkinsoniene (față asemănătoare unei măști, akinezie, tremor de repaus, rigiditate) sunt asociate cu blocarea receptorilor dopaminergici D2 din ganglionii bazali. Aceste simptome apar la scurt timp după începerea administrării unui neuroleptic și, dacă nu sunt corectate, pot persista mult timp. Este important să le distingem de simptomele negative aparent similare ale schizofreniei, cum ar fi alienarea emoțională, diminuarea afectivității și apatia. Pentru a corecta simptomele parkinsoniene, se prescrie un anticolinergic (de exemplu, benzotropină sau trihexifenidil), se reduce doza de neuroleptic sau acesta este înlocuit cu un medicament de nouă generație.

Reacția distonică acută se manifestă de obicei ca contracții bruște ale mușchilor feței, gâtului sau trunchiului, cum ar fi torticolisul, criza oculogiră sau opistotonosul. La fel ca parkinsonismul, reacția distonică acută apare de obicei în primele zile de tratament. De obicei, răspunde bine la injecțiile intramusculare de difenhidramină sau benzotropină. Distonia tardivă implică de obicei mușchii gâtului și, spre deosebire de reacția distonică acută, răspunde mai puțin bine la anticolinergice.

Acatizia este caracterizată printr-un sentiment de neliniște interioară și nevoia de a se mișca (de exemplu, de a se plimba) și apare de obicei și la începutul tratamentului. Deși acatizia se poate dezvolta împreună cu alte tulburări extrapiramidale, apare adesea izolat. [ 9 ] Acatizia este dificil de tolerat de către pacienți și poate fi cauza unui comportament agresiv sau a unor tentative de suicid.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diskinezie tardivă

Diskinezia tardivă (DT) se manifestă prin mișcări involuntare care pot implica orice grup muscular, dar cel mai adesea mușchii limbii și gurii. În primii 8 ani de tratament cu neuroleptice, DT apare la aproximativ 3-5% dintre pacienți. S-a stabilit că 20-25% dintre pacienții tineri și de vârstă mijlocie tratați cu neuroleptice tipice dezvoltă cel puțin manifestări ușoare de DT, iar prevalența acesteia este chiar mai mare la persoanele în vârstă. Diskinezia tardivă este de obicei o complicație a utilizării pe termen lung a neurolepticelor tipice, iar durata terapiei este principalul factor de risc pentru dezvoltarea acesteia. Cu toate acestea, au fost descrise cazuri în care manifestările DT au apărut la pacienți care nu au fost tratați pentru schizofrenie. [ 22 ] DT se dezvoltă mai des la femeile în vârstă și la pacienții cu tulburări afective. Se presupune că DT este cauzată de o creștere a numărului de receptori de dopamină din striat, deși sistemele GABAergice și alte neurotransmițătoare pot fi, de asemenea, implicate în patogeneza sa. Severitatea PD variază, dar în majoritatea cazurilor este ușoară. În cazuri severe, boala Parkinson poate afecta negativ pacientul și este adesea ireversibilă. [ 23 ]

Deși au fost propuși o serie de agenți și metode pentru tratamentul bolii Parkinson (BP), nu există o terapie universal eficientă pentru BP. Se sugerează că vitamina E ar putea avea un efect moderat în această afecțiune. Cea mai eficientă măsură pentru BP este reducerea dozei de neuroleptic, dar acest lucru nu este întotdeauna posibil. Prin urmare, BP moderată sau severă poate servi drept indicație pentru trecerea la clozapină sau la un alt neuroleptic atipic. [ 24 ]

Sindromul neuroleptic malign

Sindromul neuroleptic malign (SNM) este o complicație rară, care pune viața în pericol, a terapiei neuroleptice. Se caracterizează prin rigiditate musculară, hipertermie, disfuncție autonomă și modificări ale stării mentale. SNM se caracterizează prin leucocitoză și creșterea activității creatin fosfokinazei serice (CPK). [ 25 ] Această afecțiune poate duce la rabdomioliză și insuficiență renală acută. Factorii de risc pentru SNM includ infecțiile, deshidratarea, epuizarea fizică, copilăria sau vârsta înaintată și modificările rapide ale dozei de neuroleptice. Incidența SNM este de 0,2% până la 3,2%. [ 26 ]

Patogeneza acestui sindrom este neclară, dar se presupune că se dezvoltă ca urmare a blocării excesive a receptorilor dopaminergici și a scăderii activității sistemului dopaminergic. SNM trebuie diferențiat de accident vascular cerebral, catatonia febrilă și hipertermia malignă. [ 27 ]

Sindromul neuroleptic malign este o urgență acută care necesită spitalizare imediată și terapie de înlocuire a fluidelor. Orice neuroleptic administrat în prezent pacientului trebuie întrerupt. Agoniștii dopaminergici (de exemplu, bromocriptina), amantadina sau relaxantele musculare (de exemplu, dantrolen) pot fi utili în unele cazuri, dar eficacitatea lor nu a fost studiată sistematic. Hidratarea adecvată și terapia simptomatică sunt cele mai importante în tratamentul SNM. După rezolvarea unui episod de SNM, neurolepticele nu trebuie reluate timp de cel puțin două săptămâni. Ulterior, se poate prescrie un neuroleptic cu potență scăzută sau un medicament de nouă generație, care este mai puțin probabil să provoace efecte secundare extrapiramidale. [ 28 ] Doza medicamentului nou prescris trebuie crescută treptat, cu monitorizarea regulată a semnelor vitale, a numărului de leucocite și a nivelurilor de CPK din sânge.

Toxicitatea neurolepticelor tipice

Neurolepticele tipice rareori cauzează complicații care pun viața în pericol. Manifestările supradozajului de droguri depind în principal de efectele lor antiadrenergice și anticolinergice. Deoarece neurolepticele au un efect antiemetic puternic, se recomandă lavajul gastric pentru a elimina medicamentul din organism, mai degrabă decât prescrierea de emetice. Hipotensiunea arterială, de regulă, este o consecință a blocării receptorilor alfa1-adrenergici, aceasta trebuie corectată prin administrarea de dopamină și norepinefrină. În caz de aritmie cardiacă, este indicată lidocaina. Supradozajul cu un neuroleptic cu efect prelungit necesită monitorizare cardiacă timp de câteva zile. [ 29 ]

Tratamentul schizofreniei cu clozapină

Clozapina este o dibenzodiazepină sintetizată pentru prima dată în 1959. A apărut pe piața farmaceutică europeană în anii 1960 și a fost aproape imediat recunoscută ca fiind mai eficientă decât neurolepticele tipice. Dar în 1975, opt pacienți au murit în Finlanda din cauza complicațiilor infecțioase cauzate de agranulocitoza indusă de clozapină.

Prin urmare, utilizarea clozapinei a fost limitată și a fost prescrisă doar pacienților individuali pentru care alte medicamente erau ineficiente. Utilizarea cu succes a clozapinei la această categorie de pacienți a determinat un studiu multicentric în Statele Unite pentru a determina dacă clozapina era mai eficientă decât neurolepticele tipice la pacienții rezistenți la tratament. După obținerea rezultatelor pozitive, clozapina a fost aprobată pentru utilizare în Statele Unite de către FDA (Food and Drug Administration) în 1990. Medicamentul a fost aprobat pentru utilizare în cazurile de rezistență a simptomelor pozitive la neurolepticele tipice sau intoleranță la acestea. Clozapina este singurul medicament al cărui avantaj față de neurolepticele tipice în schizofrenia rezistentă la tratament a fost dovedit ferm. În plus, ameliorează manifestările de ostilitate și agresivitate, diskinezia tardivă și reduce riscul de suicid.

Mecanismul de acțiune al clozapinei

Clozapina modulează activitatea unui număr de sisteme neurotransmițătoare. Este un antagonist atât al receptorilor dopaminergici D1, cât și al celor D2. Cu toate acestea, spre deosebire de neurolepticele tipice, clozapina are cea mai mare afinitate pentru receptorii EM, iar afinitatea sa pentru receptorii D1 este mai mare decât pentru receptorii D2. În plus, clozapina este un blocant puternic al receptorilor serotoninei, afinitatea sa pentru receptorii 5-HT2a fiind mai mare decât pentru orice tip de receptor dopaminergic. Clozapina blochează, de asemenea, receptorii serotoninei 5-HT2Ca, 5-HT6 și 5-HT7, receptorii adrenergici alfa1 și alfa2, receptorii colinergici (atât nicotinici, cât și muscarinici) și receptorii histaminici (H1). [ 30 ]

Clozapina diferă de neurolepticele tipice printr-o serie de alte proprietăți. La animalele de laborator, clozapina nu provoacă catalepsie, nu blochează stereotipiile induse de apomorfină sau amfetamină și nu crește nivelurile serice de prolactină sau sensibilitatea receptorilor de dopamină. În plus, clozapina blochează depolarizarea doar a neuronilor dopaminergici A10, ceea ce este în concordanță cu datele obținute la evaluarea creșterii expresiei proteinei c-fos induse de clozapină. Clozapina crește expresia c-fos (un nou marker al activității celulare) în nucleul accumbens, striatul ventral, cingularul anterior și cortexul prefrontal medial. Spre deosebire de clozapină, haloperidolul activează expresia c-fos în structurile inervate de neuronii dopaminergici aparținând grupului A9, cum ar fi striatul dorsal. Dar până în prezent rămâne neclar căror proprietăți farmacologice îi datorează clozapina activitatea sa antipsihotică ridicată.

Efectele secundare ale clozapinei

În ciuda eficacității sale ridicate, clozapina este utilizată cu moderație din cauza riscului unor efecte secundare, deși, în multe privințe, acest medicament este mai sigur decât alte antipsihotice. Comparativ cu neurolepticele tipice, clozapina provoacă foarte rar complicații extrapiramidale precoce sau tardive. Parkinsonismul sau acatizia apar rar în cazul administrării clozapinei, iar cazurile de reacție distonică acută nu au fost raportate deloc. În plus, clozapina nu pare să provoace diskinezie tardivă; deși au fost raportate mai multe astfel de cazuri, relația lor cu utilizarea clozapinei rămâne neclară. Mai mult, s-a observat o relație între utilizarea pe scară largă a medicamentului și o scădere a incidenței diskineziei tardive. Clozapina s-a dovedit, de asemenea, a fi utilă în tratamentul distoniei tardive și al acatiziei severe. Datorită riscului scăzut de sindrom neuroleptic malign, clozapina ar trebui considerată medicamentul de elecție la pacienții care au prezentat anterior această complicație. [ 31 ]

Cu toate acestea, atunci când se utilizează clozapină, sunt posibile o serie de efecte secundare grave, dintre care cea mai periculoasă este agranulocitoza, care apare la 0,25-1,0% dintre pacienți. Cel mai adesea, aceasta se dezvoltă în primele 4-18 săptămâni de terapie, deși au fost descrise cazuri de apariție a acesteia la mai mult de un an de la începerea tratamentului. Agranulocitoza se poate dezvolta rapid sau treptat. Această complicație este mai frecventă la femeile în vârstă și la persoanele care iau alte medicamente care pot suprima hematopoieza. Mecanismul agranulocitozei este necunoscut, dar se presupune că se dezvoltă ca urmare a efectelor toxice directe, a unei reacții imune sau a unui mecanism combinat toxico-imun. Există date neconfirmate privind o posibilă legătură între haplotipul HLA și un risc crescut de agranulocitoză. [ 32 ] În plus, se presupune că metabolitul clozapinei, norclozapina, are un efect toxic asupra celulelor măduvei osoase. Conform recomandărilor elaborate de FDA, monitorizarea săptămânală a nivelului de leucocite este necesară în timpul administrării medicamentului. Riscul de agranulocitoză este cel mai mare în primele 6 luni de tratament, așadar aceste recomandări pot necesita revizuire pentru un tratament pe termen lung. Pacienților nu trebuie să li se administreze concomitent medicamente care suprimă funcția măduvei osoase, cum ar fi carbamazepina. Dacă numărul de leucocite scade sub 2000/mm3 ⁽ și numărul de granulocite sub 1000/ ^mm3 ), administrarea de clozapină trebuie oprită imediat, iar pacientul trebuie spitalizat într-o secție de izolare (pentru a preveni infecția). În timpul spitalizării, numărul de leucocite trebuie măsurat cel puțin o dată la două zile. Factorul de stimulare a coloniilor de granulocite filgastrim poate fi utilizat pentru a spori regenerarea granulocitelor. Pacienților care dezvoltă agranulocitoză nu trebuie să li se administreze din nou clozapină. Nu există date care să sugereze un risc crescut de agranulocitoză din cauza influenței altor medicamente la pacienții cu această complicație a tratamentului cu clozapină.

Alte reacții adverse importante care pot apărea în cazul administrării clozapinei includ somnolență, hipersalivație și creștere în greutate, care este de obicei deja crescută în momentul prescrierii clozapinei din cauza terapiei antipsihotice anterioare. [ 33 ], [ 34 ] Alte reacții adverse care trebuie menționate includ tahicardia, hipotensiunea ortostatică și convulsiile epileptice. Riscul de convulsii generalizate în cazul administrării clozapinei este relativ ridicat (până la 10%); aceasta poate induce, de asemenea, paroxisme mioclonice și atonice. Spasmele mioclonice preced adesea dezvoltarea unei convulsii generalizate. Probabilitatea modificărilor electroencefalografice (EEG) și a convulsiilor este dependentă de doză. Riscul crește semnificativ la doze de clozapină care depășesc 600 mg/zi. Dezvoltarea convulsiilor nu este o contraindicație pentru utilizarea ulterioară a clozapinei, dar necesită o reducere a dozei la jumătate din ultima doză fără convulsii. În plus, trebuie luată în considerare utilizarea medicamentelor antiepileptice, cum ar fi acidul valproic. Carbamazepina nu trebuie utilizată din cauza riscului de agranulocitoză.

Toxicitatea clozapinei

Supradozajul cu clozapină poate provoca depresia stării de conștiență până la apariția comei, precum și simptome asociate cu acțiunea colinolitică (tahicardie, delir), convulsii epileptice, depresie respiratorie, tulburări extrapiramidale. Administrarea unei doze mai mari de 2500 mg poate duce la deces.

Eficacitatea ridicată a clozapinei, cu un risc scăzut de tulburări extrapiramidale, a determinat dezvoltarea unei noi generații de medicamente antipsihotice. Aceste medicamente au fost înzestrate cu una sau mai multe proprietăți farmacologice - caracteristici ale clozapinei - pentru a obține un agent la fel de eficient, prin utilizarea căruia riscul de tulburări extrapiramidale și agranulocitoză să fie redus la minimum. Deși noile neuroleptice au depășit clozapina în ceea ce privește siguranța, până în prezent nu a fost posibilă crearea unui medicament care să fie la fel de eficient ca clozapina (Conley, 1997). Clozapina și medicamentele din noua generație sunt denumite atipice, ținând cont de particularitățile acțiunii lor farmacologice și de raritatea complicațiilor extrapiramidale. [ 35 ]

Manifestări ale supradozajului cu clozapină

• Tulburări extrapiramidale severe (inclusiv distonie și rigiditate musculară severă), somnolență
• Midriază, scăderea reflexelor tendinoase profunde
• Tahicardie (neuroleptice cu potențial scăzut); hipotensiune arterială (blocarea receptorilor alfa-adrenergici în absența acțiunii asupra receptorilor beta-adrenergici)
• Unde EEP difuze lente de amplitudine mică; crize epileptice (neuroleptice cu potențial scăzut)
• Prelungirea intervalului QT; tahicardie ventriculară atipică (torsada vârfurilor) cu bloc de conducere secundar sau fibrilație ventriculară

Tratamentul schizofreniei cu risperidonă

Risperidona este utilizată din 1994. Risperidona este un derivat de benzisoxazol cu afinitate mare pentru receptorii 5-HT2a și dopaminei D2 și blochează receptorii serotoninei într-o măsură mai mare decât receptorii dopaminei. În plus, risperidona blochează eficient receptorii alfa1-adrenergici și receptorii histaminei H1, dar este mai puțin activă împotriva receptorilor alfa2-adrenergici. Medicamentul nu are un efect semnificativ asupra receptorilor dopaminei D1 și a receptorilor colinergici. La fel ca neurolepticele tipice, risperidona blochează depolarizarea neuronilor dopaminergici aparținând ambelor grupe A9 și A10 și, în doze mari, provoacă catalepsie și distonie musculară la animalele de experiment. [ 36 ]

Aceste proprietăți farmacologice ale risperidonei se reflectă în spectrul de efecte secundare. Riscul de a dezvolta parkinsonism este dependent de doză - de obicei, simptomele parkinsoniene devin pronunțate la o doză de cel puțin 10 mg/zi. Au fost raportate cazuri de Parkinsonism (PD) și SNM (Syndroma Nevralgic al Neuroplasmatului) în cazul tratamentului cu risperidonă, dar riscul relativ de PD cu acest medicament (comparativ cu neurolepticele tipice) nu este clar stabilit. Alte efecte secundare includ greață, vărsături, agitație, anxietate, insomnie, somnolență, creșterea nivelului seric de prolactină și creștere în greutate. Cu toate acestea, per total, risperidona este relativ bine tolerată. [ 37 ]

Supradozajul poate provoca somnolență, convulsii epileptice, prelungirea intervalului QT și lărgirea complexului QRS, hipotensiune arterială și tulburări extrapiramidale. Au fost descrise cazuri fatale cauzate de supradozajul de risperidonă. [ 38 ]

Tratamentul cu olanzapină

Olanzapina a fost utilizată pentru tratarea schizofreniei încă din 1996. În ceea ce privește spectrul său de acțiune farmacologică, este foarte apropiată de clozapină - olanzapina blochează eficient receptorii dopaminei (atât D1, cât și D2), precum și receptorii serotoninei (5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT6), receptorii alfa1-adrenergici, receptorii histaminici (H1) și muscarinici (M1). Cu toate acestea, spre deosebire de clozapină, are un efect relativ slab asupra receptorilor serotoninei, precum și asupra receptorilor alfa2-adrenergici și a altor receptori colinergici. La fel ca clozapina, risperidona și alte neuroleptice atipice, olanzapina are o afinitate mai mare pentru receptorii 5-HT2A decât pentru receptorii dopaminergici D2. La fel ca clozapina, blochează depolarizarea neuronilor dopaminergici din grupul A10, dar nu și ai grupului A9. Catalepsia și distonia la animalele de experiment sunt cauzate numai de doze mari de medicament. [ 39 ]

Datorită proprietăților sale farmacologice, olanzapina, chiar și atunci când este utilizată în doze mari, provoacă efecte secundare extrapiramidale mult mai rar decât neurolepticele tipice. În plus, olanzapina nu are practic niciun efect asupra nivelului de prolactină din sânge și, aparent, nu provoacă efecte secundare din partea sistemului cardiovascular, inclusiv tahicardie. Cu toate acestea, olanzapina poate provoca somnolență, amețeli, uscăciunea gurii, constipație și creștere moderată în greutate. [ 40 ]

Supradozajul poate duce la sedare, efecte anticolinergice toxice (inclusiv tahicardie și delir), convulsii epileptice, hipotensiune arterială și tulburări extrapiramidale. În prezent, nu există suficiente date pentru a evalua riscul de deces în caz de supradozaj. [ 41 ]

Tratament cu quetiapină

Quetiapina blochează slab receptorii dopaminei D1 și D2, precum și receptorii serotoninei 5-HT2a și 5-HT1c, dar afinitatea sa pentru receptorii 5-HT2a este mai mare decât pentru receptorii dopaminei D2. În plus, este capabilă să blocheze receptorii adrenergici alfa1 și alfa2, dar nu prezintă proprietăți anticolinergice. Quetiapina nu duce la activarea c-fos în striatul dorsal și, la doze terapeutice, nu provoacă catalepsie și distonie la animalele de experiment. [ 42 ] Tulburările extrapiramidale semnificative, inclusiv acatizia, nu apar odată cu administrarea quetiapinei. Cu toate acestea, poate provoca somnolență, cefalee, creștere tranzitorie a transaminazelor hepatice și creștere în greutate. Quetiapina nu provoacă o creștere a nivelului plasmatic de prolactină. [ 43 ], [ 44 ]

Tratament cu ziprasidonă

Ziprasidona are un profil unic de acțiune farmacologică. Fiind un antagonist puternic al receptorilor 5-HT2a și dopaminei D2, ziprasidona este, de asemenea, un inhibitor activ al recaptării serotoninei și norepinefrinei. Deși ziprasidona blochează depolarizarea nu numai a neuronilor dopaminergici A9, ci și ai neuronilor A10, la animalele de experiment, în doze mari, este capabilă să provoace doar catalepsie. Nu s-au observat efecte secundare extrapiramidale la administrarea ziprasidonei. [ 45 ]

Există o serie de antipsihotice noi aflate în stadiu incipient de dezvoltare. Medicamentele de generație următoare pot avea un mecanism de acțiune diferit (de exemplu, pot fi agoniști parțiali ai regiunii glicinei din complexul receptorilor NMDA) și pot influența diverse manifestări ale schizofreniei, inclusiv simptomele negative. [ 46 ], [ 47 ]

Tratamentul primului episod psihotic

O meta-analiză din 2010 a constatat că ratele de recidivă au fost mai mici la pacienții care au luat antipsihotice de a doua generație decât la cei care au luat antipsihotice de primă generație. La pacienții care prezintă un prim episod psihotic sau care nu au fost tratați mai mult de 1 an, este recomandabil să se inițieze terapia cu un antipsihotic de nouă generație. În prezent, medicamentele de elecție includ risperidona, quetiapina și sertindolul. Actualizarea PORT (Patients' Outcomes Study Group) din 2009 a recomandat antipsihotice de primă generație la o doză echivalentă cu clorpromazină 300-500 mg/zi pentru un prim episod și o doză inițială de antipsihotice de a doua generație egală cu jumătate din limita inferioară a intervalului de doze necesar pentru pacienții cu antecedente de episoade multiple. Ca o excepție majoră, s-a observat că doza de quetiapină poate necesita creșterea la 400-500 mg/zi. [ 48 ] Se recomandă prescrierea risperidonei în doză de 1-4 mg o dată pe zi (la culcare), cu o doză maximă de 6 mg/zi. Tratamentul cu olanzapină trebuie inițiat cu o doză de 10 mg o dată pe zi (la culcare), apoi crescută la 20-25 mg/zi pe parcursul unei săptămâni, dacă este necesar. Sertindolul este prescris inițial în doză de 12 mg o dată pe zi, apoi crescută la 20-24 mg (toate dozele se administrează o dată la culcare). Tratamentul cu quetiapină se inițiază cu o doză de 75 mg, apoi crescută la 150-300 mg de două ori pe zi (doza zilnică este de 300-600 mg/zi). Pe baza rezultatelor cercetărilor disponibile, olanzapina nu este recomandată ca tratament de primă linie la adolescenții diagnosticați cu schizofrenie din cauza riscului de creștere în greutate și diabet. [ 49 ]

Etapa inițială a tratamentului durează trei săptămâni. Dacă există un răspuns bun la tratament și nu există complicații, medicamentul este continuat la o doză eficientă timp de 6-12 luni. [ 50 ] În acest moment, trebuie evaluată necesitatea unei terapii antipsihotice suplimentare. În acest timp, diagnosticul poate fi clarificat în cazurile nou apărute. În schizofrenia cronică, cel mai probabil va fi necesară terapia de întreținere pe termen lung.

Dacă pacientului i s-a prescris anterior un neuroleptic tipic care a fost eficient și bine tolerat, atunci acest medicament trebuie reluat. Dintre neurolepticele tipice, cel mai des se utilizează haloperidolul (5-15 mg/zi) și flufenazina (4-15 mg/zi); în dozele indicate, acestea nu provoacă de obicei efecte secundare grave. Pacienților care anterior li s-au administrat medicamente cu un efect antipsihotic mai slab (de exemplu, perfenazină sau clorpromazină) li se pot re-prescrie aceleași medicamente. Din cauza riscului ridicat de efecte secundare extrapiramidale, neurolepticele tipice nu sunt considerate în prezent medicamente de primă alegere la pacienții cu schizofrenie nou diagnosticată. [ 51 ]

Algoritmii de tratament nu menționează terapia electroconvulsivă (ECT) în primul episod. Cu toate acestea, aceasta poate fi considerată o opțiune de tratament, în special la pacienții cu risc de a se răni singuri sau altora. ECT este utilizată mai des la pacienții cu „prim episod de psihoză”, care include posibila manie psihotică, decât la pacienții cu primul episod de schizofrenie.[ 52 ]

Tratamentul agitației și insomniei

Pacienții devin adesea agitați și ostili imediat după spitalizare. Agitația poate fi de obicei redusă prin plasarea pacientului într-un mediu calm și controlat. În plus, se poate prescrie lorazepam (0,5-2 mg), care are efect anxiolitic și hipnotic, pentru calmarea pacientului. [ 53 ] Lorazepam este de obicei utilizat pentru o perioadă scurtă de timp, necesară pentru normalizarea comportamentului pacientului. Majoritatea pacienților răspund favorabil la un mediu calm și controlat; lorazepam este necesar doar timp de 1-2 zile. Dacă benzodiazepinele cu acțiune scurtă sunt contraindicate, se utilizează neuroleptice în doze relativ mari pentru a suprima agitația, cum ar fi haloperidolul (1-5 mg oral sau 1-2 mg intramuscular) sau droperidolul (1-2 mg intramuscular). Aceste medicamente trebuie considerate medicamente de rezervă din cauza posibilității de a dezvolta tulburări extrapiramidale, inclusiv distonie. Droperidolul trebuie administrat numai atunci când există condiții pentru corectarea de urgență a unei posibile disfuncții cardiovasculare, deoarece acest medicament, deși rar, poate provoca colaps care pune viața în pericol. La fel ca lorazepam, aceste medicamente sunt prescrise pentru o perioadă limitată (primele 1-2 zile de spitalizare).

A doua complicație a unui episod psihotic acut, care necesită adesea corecție, este tulburarea somnului. Medicamentul de elecție în acest caz sunt, de asemenea, benzodiazepinele (de exemplu, lorazepam). Dacă acestea sunt contraindicate, atunci difenhidramina sau clorhidratul de cloral pot fi utilizate ca somnifere. Utilizarea somniferelor trebuie, de asemenea, limitată în timp, deoarece normalizarea somnului are loc de obicei în decurs de 1-2 săptămâni de la debutul unui episod psihotic acut. [ 54 ], [ 55 ]

Tratamentul tulburărilor extrapiramidale

Tulburările extrapiramidale sunt una dintre cele mai grave complicații ale terapiei neuroleptice. Acestea pot fi reprezentate prin simptome de parkinsonism, acatizie și distonie, care apar rapid sau treptat. [ 56 ] Atunci când se utilizează neuroleptice de nouă generație, probabilitatea de a dezvolta parkinsonism indus medicamentos este redusă la minimum. Cu toate acestea, doar clozapina, fiind un medicament antipsihotic eficient, aproape niciodată nu provoacă parkinsonism. Cu toate acestea, din cauza riscului de agranulocitoză, nu se recomandă utilizarea acesteia ca medicament de primă elecție. Alte neuroleptice atipice (risperidonă, olanzapină, sertindol și quetiapină), deși provoacă tulburări extrapiramidale mai rar decât neurolepticele tipice, pot provoca totuși parkinsonism, în special în doze mari. Prin urmare, atunci când se utilizează aceste medicamente, este important să nu se depășească dozele recomandate în mod obișnuit și să se monitorizeze periodic starea pacienților.

Unul dintre cele mai importante avantaje ale neurolepticelor atipice este că simptomele parkinsonismului indus de medicamente pot fi eliminate prin reducerea dozei de medicament fără a sacrifica efectul antipsihotic. [ 57 ] Dacă simptomele tot mai accentuate ale parkinsonismului limitează semnificativ viața pacientului, atunci trebuie prescrise medicamente antiparkinsoniene cu acțiune rapidă, cum ar fi difenhidramina sau benzotropina, pentru a le corecta. Utilizarea lor reduce, de asemenea, probabilitatea dezvoltării unei reacții distonice acute. Cu toate acestea, principala metodă de corectare a simptomelor parkinsonismului la un pacient care ia un neuroleptic atipic este reducerea dozei de medicament, iar medicamentul antiparkinsonian este prescris doar pentru o perioadă limitată de timp. [ 58 ]

Parkinsonismul care se dezvoltă în timpul administrării neurolepticelor tipice este de obicei mai pronunțat și persistent. Principala metodă de corectare a acestuia este, de asemenea, reducerea dozei de neuroleptic, care în majoritatea cazurilor aduce efectul dorit. Un medicament antiparkinsonian poate fi util, dar, dacă este posibil, acesta trebuie utilizat numai în situații acute. Dacă parkinsonismul sau un alt efect secundar extrapiramidal s-a dezvoltat în timpul administrării unui neuroleptic tipic pentru o perioadă lungă de timp și nu scade la reducerea dozei acestuia, atunci trebuie administrat un neuroleptic atipic. [ 59 ] Dacă parkinsonismul persistent s-a dezvoltat în timpul administrării unui neuroleptic atipic, atunci trebuie administrat un alt medicament din același grup. Dacă aceste măsuri sunt ineficiente, se poate prescrie clozapină.

Tratamentul acatisiei

Acatizia poate fi asociată cu alte sindroame extrapiramidale. Acatizia este cauzată atât de neuroleptice atipice, cât și de neuroleptice tipice. Această complicație se corectează prin reducerea dozei de neuroleptic și prescrierea suplimentară de beta-blocante. În unele cazuri, este necesară schimbarea medicamentului cu un neuroleptic din altă clasă. Clozapina poate reduce acatizia rezistentă la alte metode de tratament.

• Recomandare (Nivelul D) Pentru a reduce riscul de a dezvolta acatizie acută, medicii ar trebui să evite creșterea rapidă a dozei de medicamente antipsihotice.
• Recomandare (Nivelul D) Medicii ar trebui să ia în considerare reducerea dozei la pacienții cu acatizie persistentă care primesc o doză stabilă de medicație antipsihotică, având în vedere riscul potențial de agravare clinică a tulburării mintale.
• Recomandare (Nivelul D) Atunci când analizează riscurile și beneficiile utilizării antipsihoticelor combinate la un pacient, medicii trebuie să ia în considerare riscul crescut de acatizie și lipsa dovezilor privind eficacitatea clinică a acestei strategii.
• Recomandare: (Nivelul D) Dacă se prescrie polifarmacie cu antipsihotice și se observă acatizie persistentă și semnificativă clinic, medicii ar trebui să încerce să realizeze o terapie mono-antipsihotică prin reducerea treptată și întreruperea administrării unuia dintre antipsihotice sau prin trecerea la un alt antipsihotic, dacă acest lucru se poate realiza fără deteriorare clinică.[ 60 ]

Tratamentul de întreținere al schizofreniei

Majoritatea ghidurilor actuale pentru psihoza de prim episod recomandă continuarea medicației antipsihotice pentru o perioadă de timp după remisia primului episod de psihoză pentru a preveni recidiva, de exemplu, Ghidurile Clinice Australiene pentru Psihoza Precoce precizează că tratamentul antipsihotic poate fi continuat timp de 12 luni sau mai mult, iar ghidul Institutului Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire, Psihoza și Schizofrenia Adulților: Tratament și Management, prevede: „Informați pacientul că există un risc ridicat de recidivă dacă încetează să mai ia medicamentele în următorii 1-2 ani”. [ 61 ] Odată ce simptomele au dispărut și pacientul s-a stabilizat, se administrează o terapie de întreținere pe termen lung pentru a preveni agravarea simptomelor sau recidiva. Tratamentul în această etapă este de obicei furnizat în regim ambulatoriu, așa că este important să se minimizeze efectele secundare și să se asigure respectarea recomandărilor de tratament. Calitatea vieții și rentabilitatea sunt deosebit de importante în această fază a tratamentului. Atingerea acestor obiective este posibilă numai cu o reabilitare psihosocială eficientă, combinată cu farmacoterapia. [ 62 ]

Terapia antipsihotică pe termen lung a fost recunoscută de mult timp ca fiind cea mai optimă abordare pentru tratarea majorității pacienților cu schizofrenie. Studiile controlate arată că exacerbările apar de trei ori mai puțin frecvent cu neuroleptice decât cu placebo. Dozele mari de neuroleptice (echivalentul a 600-1200 mg de clorpromazină) au fost utilizate pentru terapia de întreținere timp de mulți ani. Pe fondul acestei abordări, frecvența recăderilor și a reinternărilor în anii 1960-1980 a scăzut, dar a rămas destul de semnificativă. S-au făcut încercări de a crește eficacitatea tratamentului prin prescrierea de doze foarte mari. Cu toate acestea, studiile controlate nu au arătat avantaje ale acestei tactici. În plus, la prescrierea de doze mari, frecvența diskineziei tardive a crescut, iar disponibilitatea pacienților de a coopera (conformitatea) a scăzut. [ 63 ]

Pentru a îmbunătăți conformitatea, au fost introduse formulări cu acțiune prelungită, cu efect depus, de flufenazină și haloperidol, în care substanța activă era legată de decanoatul lipidic. Formulările se administrează intramuscular. O singură injecție asigură niveluri sanguine stabile ale medicamentului timp de 4 săptămâni. În studiile clinice, formulările cu efect depus au oferit o rată mai mare de prevenire a recăderilor decât agenții orali (Davis și colab., 1993). Prin urmare, mulți experți consideră că formulările cu efect depus sunt subutilizate în Statele Unite. [ 64 ]

S-a stabilit că, dacă doza neuroleptică depășește valoarea echivalentă cu 375 mg clorpromazină, eficacitatea terapiei de întreținere nu crește. În același timp, la aproximativ jumătate dintre pacienți, doza minimă eficientă este echivalentă cu aproximativ 50-150 mg clorpromazină. Conform recomandărilor moderne, doza standard de întreținere ar trebui să fie echivalentă cu 300-600 mg clorpromazină.

În ultimul deceniu, au fost testate diverse metode pentru a modifica raportul risc-eficacitate al terapiei de întreținere într-o direcție mai favorabilă. S-a constatat că, odată cu o reducere semnificativă a dozei de întreținere, este posibil să se reducă riscul de efecte secundare, să se crească complianța și, în același timp, să se mențină efectul terapeutic pentru majoritatea parametrilor. Rezultatele acestor studii au generat un interes larg și au condus la schimbări în practica terapeutică. În cazul utilizării pe termen lung a unui neuroleptic la o doză de 10% din standard, frecvența exacerbărilor a crescut, dar gradul de adaptare socială a pacientului a fost mai mare, iar riscul de efecte secundare a fost mai mic. La prescrierea unei doze de 20% din standard, frecvența exacerbărilor a fost, de asemenea, mai mare, dar acestea au fost mai puțin pronunțate. Mai mult, aceste exacerbări au putut fi tratate ambulatoriu, prescriindu-se suplimentar administrarea orală a medicamentului. În același timp, alte manifestări ale bolii, inclusiv simptomele negative, au fost reduse.

Rezultate similare au fost obținute atunci când pacienții nu au primit tratament de întreținere, iar terapia antipsihotică intensivă a fost inițiată doar la primele simptome ale unei recidive. Cu toate acestea, această schemă s-a dovedit a fi mai împovărătoare atât pentru pacienți, cât și pentru psihiatri, iar rezultatele sale nu au fost, în general, la fel de convingătoare ca în cazul terapiei de întreținere cu doze mici. Un studiu care a comparat direct eficacitatea terapiei de întreținere standard și mică cu terapia administrată doar la debutul simptomelor a arătat că, odată cu utilizarea continuă a unei doze mici, doza totală de medicament (pe parcursul perioadei de studiu) a fost mai mică, iar frecvența recidivelor simptomelor psihotice a fost mai mică decât în cazul tratamentului exclusiv al exacerbărilor. Cu toate acestea, ambele scheme au redus impactul antipsihoticelor asupra pacientului și severitatea simptomelor negative în comparație cu terapia de întreținere cu doze standard. Cu toate acestea, până la sfârșitul perioadei de studiu de doi ani, rata de recidivă în grupurile de tratament alternative a fost mai mare decât la pacienții care au primit terapie de întreținere cu doze standard, dar nu au existat diferențe semnificative în ceea ce privește severitatea simptomelor psihotice.

Datele furnizate ne permit să formulăm următoarele recomandări.

1. Pentru majoritatea pacienților, terapia de întreținere pe termen lung cu doze constante de neuroleptice este optimă.
2. Dozele de neuroleptice tipice ar trebui să fie semnificativ mai mici decât cele utilizate anterior (600-1000 mg clorpromazină). În prezent, se utilizează frecvent doze de 200-400 mg, iar la mulți pacienți sunt eficiente doze de 150-300 mg (în echivalent clorpromazină).
3. Preparatele depot îmbunătățesc complianța pacienților care acceptă acest tip de tratament. Cea mai mare experiență cu terapia de întreținere cu doze mici a fost obținută utilizând preparate depot. Dacă este posibilă observarea regulată a pacienților, se administrează 12,5 mg decanoat de flufenazină o dată la 2-3 săptămâni și 25-50 mg decanoat de haloperidol - o dată la 4 săptămâni, resperidonă (consta) 25-75 mg - o dată la 2 săptămâni. Aceste doze asigură efectul necesar la majoritatea pacienților. În cazul exacerbării periodice a psihozei, se poate prescrie un neuroleptic suplimentar pe cale orală, timp de câteva săptămâni.
4. La pacienții care refuză utilizarea pe termen lung a neurolepticelor, precum și în remisia pe termen lung după un singur episod psihotic, terapia se efectuează numai în timpul unei exacerbări.
5. Reacțiile adverse persistente reprezintă o indicație pentru reducerea dozei.
6. Apariția primelor simptome de diskinezie tardivă este o indicație pentru întreruperea terapiei de întreținere (cu reluarea administrării neurolepticelor numai în cazul unei exacerbări a psihozei), o reducere semnificativă a dozei de neuroleptic sau înlocuirea acestuia cu clozapină.

Aceste recomandări pot fi revizuite după ce vor fi disponibile rezultatele studiilor privind terapia de întreținere cu neuroleptice de nouă generație. Există deja informații privind eficacitatea mai mare a clozapinei în prevenirea exacerbărilor la pacienții cronici rezistenți la neurolepticele tipice. Riscul relativ al efectelor secundare extrapiramidale ne permite să ne așteptăm ca pacienții să respecte mai bine recomandările medicului, iar acest lucru va crește eficacitatea tratamentului. Cu toate acestea, în ceea ce privește neurolepticele de nouă generație, încă nu este clar dacă reducerea dozei acestora permite optimizarea raportului risc-eficacitate. Pe de altă parte, este important să se compare rezultatele terapiei de întreținere cu neuroleptice atipice și doze mici de neuroleptice tipice. Tratamentul cu risperidonă în doză de 4 mg/zi va avea avantaje incontestabile față de prescrierea haloperidolului în doză de 15-20 mg/zi. Rămâne însă neclar dacă aceste avantaje s-ar menține dacă comparația s-ar face cu haloperidol în doză de 4-6 mg/zi sau cu decanoat de flufenazină în doză de 12,5 mg o dată la trei săptămâni. Alegerea medicamentului implică, fără îndoială, și raportul cost-eficiență.

Rezistența la tratament în schizofrenie

Schizofrenia rezistentă la tratament, adică persistența simptomelor pozitive în ciuda a ≥2 studii privind doza și durata adecvate ale medicației antipsihotice cu aderență documentată, reprezintă o problemă clinică serioasă cu manifestări eterogene. Răspunsul parțial sau inadecvat la tratament este una dintre cele mai dificile probleme din farmacoterapia schizofreniei. În trecut, rezistența la tratament a fost depășită prin variația dozei de medicament sau prin prescrierea de agenți suplimentari, cum ar fi litiul, anticonvulsivantele sau benzodiazepinele. Odată cu apariția clozapinei, neurolepticele de generație mai nouă au devenit mai utilizate pe scară largă în tratamentul acestor pacienți. Acest lucru se datorează faptului că neurolepticele atipice sunt mai eficiente sau provoacă semnificativ mai puține efecte secundare decât medicamentele tradiționale.

Rezistența la tratament este înțeleasă ca persistența simptomelor psihotice (percepție distorsionată a realității și comportament dezorganizat) și a tulburărilor asociate, în ciuda unei farmacoterapii adecvate. [ 65 ]

Neuroleptice tipice

Neurolepticele tipice au fost mult timp medicamentele de elecție pentru tratamentul schizofreniei. Sunt considerate echivalente ca eficacitate. Doar unul din peste 100 de studii comparative a constatat diferențe de eficacitate. În studiile controlate, mai puțin de 5% dintre pacienții rezistenți la unul dintre neurolepticele tipice au reușit să obțină succes prin înlocuirea acestuia cu un alt medicament tradițional. Alegerea medicamentului a fost ghidată în principal de dorința de a reduce riscul de efecte secundare și de a putea varia doza. Agenții cu potență mare, cum ar fi haloperidolul și flufenazina, sunt mai predispuși să provoace efecte secundare extrapiramidale, dar mai puțin predispuși să provoace somnolență și hipotensiune ortostatică decât agenții cu potență mică, cum ar fi clorpromazina și tioridazina. Haloperidolul și flufenazina sunt singurele neuroleptice disponibile sub formă de preparate depot pentru administrare parenterală. Acestea îmbunătățesc complianța și uneori obțin un efect mai pronunțat. [ 66 ]

Alegerea neurolepticului pentru un anumit pacient depinde de eficacitatea și tolerabilitatea medicamentelor care i-au fost prescrise anterior. În absența unei ameliorări clinice după trei săptămâni de tratament, este necesar să se verifice dacă pacientul respectă schema de tratament prescrisă prin măsurarea nivelului medicamentului în sânge. Dacă pacientul ia medicamentul conștiincios, atunci în absența unei ameliorări notabile după 4-8 săptămâni, este necesar să se ia în considerare schimbarea medicamentului.

Antipsihotice atipice

Când neurolepticele tipice sunt ineficiente, neurolepticele atipice devin medicamentele de elecție. Din acest grup, patru medicamente sunt cele mai des utilizate: clozapina, risperidona, olanzapina și quetiapina. [ 67 ]

[ 68 ], [ 69 ], [ 70 ], [ 71 ], [ 72 ], [ 73 ], [ 74 ], [ 75 ]

Clozapină

Se recomandă utilizarea sa atunci când neurolepticele tipice nu reușesc să obțină efectul dorit, fie din cauza eficacității scăzute a medicamentului, fie din cauza efectelor secundare severe. Clozapina rămâne singurul medicament a cărui capacitate de a depăși rezistența la tratament în schizofrenie, stabilită conform unor criterii stricte, este considerată dovedită.

În ciuda eficacității clinice semnificative a clozapinei, utilizarea acesteia nu îmbunătățește adaptarea socială și nu reduce costurile îngrijirii pacienților la toți pacienții, în special în primul an de terapie. Acest lucru poate fi explicat parțial prin faptul că clozapina este de obicei prescrisă pacienților dificil de tratat și care petrec mult timp în spitalele de psihiatrie. În plus, este utilizată de un număr limitat de psihiatri care sunt obișnuiți să lucreze cu aceasta. Alte studii arată că tratamentul pe termen lung cu clozapină este rentabil.

Strategia optimă de utilizare a clozapinei este creșterea treptată a dozei. Efectul poate fi așteptat cu o doză de 200-600 mg/zi. Doza poate fi crescută peste 600 mg/zi numai dacă medicamentul este bine tolerat. Nu se recomandă creșterea dozei de clozapină dacă apar contracții mioclonice, care pot servi ca semne ale crizelor epileptice. La pacienții care răspund la clozapină, ameliorarea apare de obicei în decurs de 8 săptămâni de la atingerea dozei optime.

[ 76 ], [ 77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ]

Risperidonă

Risperidona suprimă eficient simptomele pozitive ale schizofreniei. În plus, atunci când medicamentul este prescris în doze de până la 6 mg/zi, riscul de a dezvolta tulburări extrapiramidale nu este mai mare decât cel al placebo. Cu toate acestea, la o doză de 10 mg/zi și mai mare, medicamentul provoacă tulburări extrapiramidale, iar acest efect secundar este dependent de doză. Astfel, dozele mici și mari de risperidonă pot avea efecte clinice diferite. Nu există dovezi că dozele mari de risperidonă (8 mg/zi și mai mari) sunt mai eficiente, așa că pentru majoritatea pacienților, o doză de 2 până la 6 mg/zi este considerată optimă.

Deși există dovezi că risperidona este mai eficientă decât haloperidolul, rămâne întrebarea dacă este superioară antipsihoticelor convenționale în schizofrenia rezistentă la tratament, definită conform unor criterii clare. Deși au existat raportări de cazuri de îmbunătățire a risperidonei la pacienții anterior rezistenți la tratament, aceste studii au fost deschise sau retrospective și nu au fost controlate.

Un astfel de studiu a constatat că risperidona a fost la fel de eficientă ca clozapina în tratarea durerii cronice. Cu toate acestea, studiul nu a stratificat pacienții în funcție de rezistența lor la terapie și nu a fost suficient de amplu pentru a compara în mod corespunzător eficacitatea celor două medicamente.

Este bine stabilit că risperidona este ineficientă la pacienții rezistenți la clozapină. Cu toate acestea, există rapoarte despre capacitatea sa de a îmbunătăți calitatea vieții și de a reduce durata spitalizării la pacienții rezistenți la tratament. Deoarece risperidona este semnificativ mai sigură decât clozapina și este mai bine tolerată decât antipsihoticele tipice, se recomandă administrarea de risperidonă pacienților rezistenți la tratament înainte de trecerea la clozapină.

Olanzapină

Este similară clozapinei prin acțiunea sa farmacologică și este eficientă în schizofrenia care se poate trata cu neuroleptice. Provoacă tulburări extrapiramidale mai rar decât neurolepticele tipice, iar acatizia apare cu aceeași frecvență în timpul tratamentului cu medicamentul ca și în cazul placebo. Într-un studiu clinic deschis, olanzapina a fost eficientă la unii pacienți care au prezentat rezistență semnificativă la terapia antipsihotică. Cu toate acestea, acest rezultat nu a putut fi confirmat într-un studiu dublu-orb; s-a observat doar o scădere a anxietății și depresiei. În doza cea mai eficientă (15-25 mg/zi), olanzapina este semnificativ mai bine tolerată decât clorpromazina. Olanzapina poate fi prescrisă pacienților rezistenți la neurolepticele tipice, dar este puțin probabil ca aceasta să îmbunătățească semnificativ starea pacienților rezistenți la risperidonă.

Quetiapină

Are o afinitate mai mare pentru serotonină (5-HT1A) decât pentru receptorii dopaminei. Este un neuroleptic cu activitate relativ scăzută. Cel mai mare efect îl are la o doză de 300-450 mg/zi, la fel ca clozapina. Medicamentul este mai sigur decât neurolepticele tipice, iar probabilitatea de a dezvolta tulburări extrapiramidale (inclusiv acatizie) în timpul utilizării sale nu este mai mare decât în cazul placebo.

La tratarea pacienților rezistenți la terapie, trebuie avute în vedere următoarele aspecte.

1. Rezistența la terapie este determinată de prezența tulburărilor psihotice persistente sau a altor manifestări psihopatologice dificil de tratat.
2. Rezistența la tratament este un spectru de afecțiuni, iar pacienții care sunt complet rezistenți (refractari) la tratament constituie partea cea mai severă a acestui spectru.
3. Clozapina este cel mai eficient medicament antipsihotic la pacienții rezistenți la tratament.
4. Deși antipsihoticele de nouă generație sunt mai sigure decât clozapina și antipsihoticele tipice, eficacitatea lor la pacienții rezistenți la tratament nu a fost stabilită definitiv.

Tratamentul schizofreniei cu metode alternative

Dacă tratamentul tradițional pentru schizofrenie nu are succes, aceasta trebuie tratată cu terapii alternative. Acestea includ medicamente adjuvante, rezerpină și terapie electroconvulsivă (ECT). Deoarece eficacitatea acestor metode nu poate fi considerată dovedită, ele pot fi utilizate doar în anumite situații.

Preparate cu litiu

Adăugarea de litiu permite unor pacienți cu schizofrenie să depășească rezistența la tratament. Un tratament de probă de 4 săptămâni este suficient pentru a evalua eficacitatea litiului. Deși litiul este mai eficient la pacienții cu tulburări afective, utilizarea sa produce rezultate pozitive și la alte categorii de pacienți. Conform unor date, litiul reduce ostilitatea la pacienții rezistenți și poate fi util în special în cazurile de agitație. [ 82 ]

Deși studiile privind litiul (ca adjuvant) la pacienții cu schizofrenie rezistentă la tratament au arătat rezultate pozitive, acestea au fost efectuate pe grupuri mici de pacienți. Prin urmare, eficacitatea litiului nu poate fi considerată dovedită. Se recomandă prudență atunci când se utilizează litiul în combinație cu un neuroleptic tipic sau clozapină, din cauza riscului de delir și encefalopatie.

Anticonvulsivante

Carbamazepina și acidul valproic sunt eficiente în tulburarea afectivă bipolară cu manifestări psihotice. Cu toate acestea, ele sunt adesea utilizate ca adjuvant în schizofrenie. Mai multe studii controlate au demonstrat eficacitatea incontestabilă a carbamazepinei ca adjuvant la pacienții cu schizofrenie, dar aceste studii au inclus un număr mic de pacienți. Schimbările pozitive au fost în general moderate și au vizat mai mult domenii precum comportamentul și adaptarea socială. Carbamazepina nu poate servi ca alternativă la neuroleptice, deoarece nu este capabilă să prevină recăderile schizofreniei.

Carbamazepina trebuie utilizată cu precauție deoarece poate provoca dezorientare, ataxie și agranulocitoză. În plus, carbamazepina poate reduce concentrația de haloperidol din sânge cu aproximativ 50%. Din cauza riscului de hepatită toxică, se recomandă prudență și la prescrierea acidului valproic.

[ 83 ], [ 84 ], [ 85 ], [ 86 ], [ 87 ]

Benzodiazepine

Există mai multe rapoarte privind utilizarea benzodiazepinelor ca adjuvant în schizofrenia rezistentă la tratament. Rezultatele sunt mixte: unele studii dublu-orb au arătat un efect pozitiv al benzodiazepinelor, în timp ce altele au arătat că utilizarea lor este ineficientă. Deoarece iritabilitatea și anxietatea sunt frecvente la pacienții cu schizofrenie, nu este surprinzător faptul că benzodiazepinele sunt adesea prescrise acestora. Cu toate acestea, se recomandă prudență la prescrierea acestor medicamente, deoarece utilizarea lor poate antrena somnolență persistentă, oboseală, ataxie, dependență de medicamente și dezinhibiție comportamentală. În plus, benzodiazepinele pot potența efectul toxic al clozapinei. Anxioliticele în schizofrenie sunt utilizate în principal pentru ameliorarea agitației sau pentru a trata simptomele prodromale (simptome precoce ale recidivei) la pacienții care refuză să ia neuroleptice.

[ 88 ], [ 89 ], [ 90 ], [ 91 ], [ 92 ], [ 93 ]

Antidepresive

Mulți pacienți cu schizofrenie prezintă depresie în timpul episodului acut și sunt adesea demoralizați în timpul fazei cronice. Neurolepticele pot agrava simptomele depresive. În trecut, antidepresivele erau rareori utilizate în schizofrenie de teama că ar putea declanșa psihoză. Acest lucru este probabil puțin probabil. În general, antidepresivele sunt doar moderat eficiente la majoritatea pacienților cu schizofrenie și nu inversează demoralizarea. Cu toate acestea, pacienților cu depresie persistentă sau cu un episod depresiv care apare separat de tulburările psihotice ar trebui să li se administreze antidepresive în cea mai mică doză eficientă. S-a demonstrat că clozapina are un efect pozitiv asupra dispoziției depresive și reduce riscul de suicid.

[ 94 ], [ 95 ], [ 96 ], [ 97 ], [98], [ 99 ] , [ 100 ], [ 101 ]

Alte tratamente pentru schizofrenie

Deși mai multe studii din ultimii ani au arătat efectele benefice ale beta-blocantelor și rezerpinei în schizofrenia rezistentă la tratament, nu au existat studii controlate ale acestor medicamente folosind criteriile de diagnostic actuale. Prin urmare, există puține dovezi că terapia pe termen lung cu oricare dintre medicamente este eficientă.

De asemenea, nu există studii controlate privind ECT în schizofrenia rezistentă la tratament. Înainte de introducerea clozapinei, mai multe studii privind ECT au arătat că aceasta ar putea fi eficientă la pacienții rezistenți la medicamente, deși efectul a fost mai mare la pacienții cu un istoric mai scurt de boală. Două studii deschise au arătat că ECT poate avea un anumit beneficiu la pacienții rezistenți la clozapină. Cu toate acestea, durabilitatea efectului și eficacitatea pe termen lung a ECT nu au fost raportate.

Pentru a crește eficacitatea terapiei cu medicamente antipsihotice, trebuie respectate următoarele principii.

1. Definirea precisă a țintei terapeutice - simptomele pe care tratamentul va avea ca scop corectarea. Neurolepticele sunt mai eficiente în tratarea simptomelor pozitive ale schizofreniei, care includ halucinații, iluzii, tulburări de gândire și comportament inadecvat. Medicamentele de nouă generație pot influența și simptomele negative, cum ar fi izolarea socială, retragerea și diminuarea afectului, mai ales dacă acestea sunt cauzate de neuroleptice tipice. Clozapina este deosebit de eficientă în tratarea pacienților ostili, agresivi cu psihoză. Alegerea țintei terapeutice permite o evaluare mai precisă a eficacității medicamentului.
2. Eficacitatea unui neuroleptic poate fi evaluată numai după ce a fost prescris în doze optime pentru o perioadă suficient de lungă de timp. Această regulă este deosebit de importantă de respectat înainte de includerea medicamentelor auxiliare în schema de tratament. În caz contrar, pot apărea ulterior dificultăți insurmontabile în selectarea terapiei optime. Neurolepticele tipice sunt adesea prescrise în doze prea mari, ceea ce afectează negativ eficacitatea tratamentului (chiar și în psihoza acută) din cauza efectelor secundare și a complianței scăzute a pacientului.
3. Trebuie avut în vedere faptul că cauza rezistenței aparente la tratament poate fi toleranța slabă la medicament, nerespectarea schemei de tratament (non-complianță). Sprijinul social inadecvat sau lipsa asistenței psihosociale pot crea aparența de rezistență la tratament. Prin urmare, înainte de a recunoaște un anumit medicament ca fiind ineficient, acești factori trebuie excluși. Deși intervalul dozelor terapeutice pentru majoritatea neurolepticelor nu este stabilit cu precizie, măsurarea concentrației medicamentului în sânge poate fi utilă, deoarece ajută la verificarea dacă pacientul ia medicamentul în mod regulat.
4. Este necesar să se evalueze cu exactitate eficacitatea monoterapiei cu un anumit medicament înainte de a trece la o combinație de medicamente. Medicul încearcă adesea (uneori sub presiune externă) să selecteze un tratament care să scape rapid pacientul de toate manifestările sale psihopatologice. Trebuie însă ținut cont de faptul că nu a fost dovedită capacitatea terapiei neuroleptice de a spori eficacitatea terapiei cu neuroleptice pentru niciunul dintre mijloacele auxiliare. Ostilitatea, iritabilitatea, insomnia, izolarea pot fi o consecință a psihozei și pot regresa doar pe fondul unei terapii antipsihotice de succes.
5. Alegerea medicamentului se face ținând cont de riscul efectelor secundare extrapiramidale. Neurolepticele de nouă generație sunt eficiente în doze care nu provoacă complicații extrapiramidale la majoritatea pacienților. Acest lucru permite evitarea efectelor secundare persistente care sunt cauza eficacității scăzute a tratamentului.
6. Este important să se mențină o atitudine terapeutică pozitivă. În fiecare an, gama de medicamente antipsihotice devine mai largă. Este necesar să se mențină convingerea pacientului că, chiar și în cazul celei mai severe boli mintale, se va găsi un tratament eficient.
7. Este necesar să se acorde o atenție maximă factorilor socio-psihologici, protejând pacientul de stres, promovând o înțelegere adecvată de către pacient și familia sa a naturii bolii - acest lucru crește semnificativ eficacitatea tratamentului.

Antipsihoticele atipice au un mecanism de acțiune diferit față de medicamentele tipice, așa că medicii ar trebui să utilizeze la maximum caracteristicile specifice de acțiune ale diferitelor grupuri de medicamente atunci când încearcă să ajute pacienții care prezintă rezistență la terapie. Clozapina este în prezent singurul medicament care poate depăși rezistența terapeutică. Eficacitatea altor medicamente de nouă generație în tratamentul schizofreniei rezistente la terapie ar trebui determinată în studii bine concepute, dublu-orb, cu criterii stricte de selecție a pacienților.

Eliminarea simptomelor negative ale schizofreniei

Deși majoritatea cazurilor de rezistență la tratament se concentrează pe persistența simptomelor pozitive, există o recunoaștere tot mai mare a importanței problemelor asociate cu simptomele negative persistente. Clozapina și alte antipsihotice de nouă generație (risperidonă, olanzapină, quetiapină) s-au dovedit a fi mai eficiente în reducerea simptomelor negative decât antipsihoticele convenționale în studii dublu-orb. Cu toate acestea, rămâne neclar dacă aceste medicamente acționează direct asupra simptomelor negative primare ale schizofreniei sau dacă acest efect se datorează ameliorării altor simptome.

[ 102 ], [ 103 ], [ 104 ], [ 105 ]

Tratamentul afecțiunilor comorbide

Depresie

Mulți pacienți cu schizofrenie tratați cu antipsihotice tipice dezvoltă simptome persistente de depresie după exacerbare. În aceste cazuri, este necesar să se încerce identificarea efectelor secundare extrapiramidale la pacient, evaluarea severității simptomelor negative și a eficacității tratamentului. Dacă aceste cauze ale dispoziției depresive sunt excluse, atunci se diagnostichează „depresia postpsihotică” și se prescriu antidepresive. Medicamentele de elecție în aceste cazuri sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), deoarece, spre deosebire de antidepresivele triciclice, acestea sunt lipsite de acțiune colinolitică, ceea ce poate complica recuperarea și îngrijirea pacientului. În plus, în cazul unei supradoze de ISRS, riscul unui rezultat fatal este mai mic decât în cazul antidepresivelor tradiționale.

[ 106 ], [ 107 ], [ 108 ], [ 109 ], [ 110 ]

Dependență

Mulți pacienți cu schizofrenie pe termen lung sau psihoze asemănătoare schizofreniei dezvoltă dependență de droguri. Acești pacienți trebuie recunoscuți și tratați prompt. Programul în 12 pași este eficient pentru mulți dintre ei. Este important să se combine cu medicamente antipsihotice care ajută la menținerea remisiunii la pacienți. Deoarece abuzul de droguri crește riscul de a dezvolta diskinezie tardivă, acestor pacienți ar trebui să li se prescrie neuroleptice atipice ori de câte ori este posibil.

[ 111 ], [ 112 ]

Polidipsie psihogenă

Pacienții cu psihoze cronice suferă adesea de polidipsie psihogenă. Această tulburare pare să apară secundar din cauza disfuncției mecanismelor de suprimare a setei din creier și este adesea rezistentă la terapia comportamentală. Polidipsia psihogenă este o complicație potențial periculoasă, deoarece poate duce la disfuncție renală și cardiacă. În acest caz, medicamentul de elecție este un neuroleptic cu acțiune anticolinergică minimă, cum ar fi risperidona sau sertindolul. Dacă acesta este ineficient, se poate prescrie clozapină, care poate fi utilă în polidipsia psihogenă cronică, reducând simptomele psihotice, pe de o parte, și consumul de apă, pe de altă parte.

Nerespectarea de către pacient a prescripțiilor medicului (nerespectarea de către pacient)

Pacienții care suferă de schizofrenie și psihoze asemănătoare schizofreniei pentru o perioadă lungă de timp pot întâmpina dificultăți în a respecta prescripțiile medicului. Deoarece mulți dintre ei nu sunt capabili să își evalueze în mod adecvat starea, adesea încetează să mai respecte prescripțiile medicului în timp. Motivele nerespectării prescripțiilor pot fi efectele secundare și absența unui efect evident al tratamentului asupra pacientului. Dacă există suspiciunea că pacientul a întrerupt respectarea schemei de tratament, este necesar să fie supus unui examen amănunțit pentru a detecta chiar și manifestări minime ale tulburărilor extrapiramidale și a acatiziei. Adesea, aceste simptome, abia sesizabile în timpul examinării, pot perturba foarte mult pacientul. Terapia lor activă crește semnificativ complianța. Pentru a evita dezvoltarea tulburărilor extrapiramidale, poate fi necesară ajustarea atentă a dozei de neuroleptice, permițând menținerea efectului antipsihotic, dar minimizând efectele secundare. Printre medicamentele de nouă generație, cel mai mic risc de complicații extrapiramidale, pe lângă clozapină, este caracteristic sertindolului și quetiapinei. Olanzapina și risperidona pot provoca tulburări extrapiramidale (deși într-o măsură mai mică decât neurolepticele tipice), ceea ce necesită monitorizarea regulată a stării pacientului. În special, probabilitatea dezvoltării complicațiilor extrapiramidale la utilizarea risperidonei devine semnificativă dacă doza acesteia depășește 8 mg/zi.

Dacă pacienții nu respectă recomandările, în ciuda absenței efectelor secundare, se recomandă prescrierea unui medicament depot. În prezent, se utilizează două astfel de medicamente - decanoatul de haloperidol și decanoatul de flufenazină. Decanoatul de haloperidol este prescris în doză de 25-100 mg intramuscular o dată la 4 săptămâni. Deși tratamentul este uneori început cu o doză mai mare, medicamentul este mai bine tolerat dacă doza sa nu depășește 100 mg. Decanoatul de flufenazină este prescris în doză de 25-50 mg intramuscular o dată la 3-4 săptămâni. Atunci când se utilizează medicamente depot, este necesar să se examineze cu atenție pacientul pentru tulburări extrapiramidale și să se încerce găsirea dozei minime eficiente (Schooler, 1996).

Reacții adverse persistente

Dacă pacientul dezvoltă bradikinezie persistentă sau rigiditate musculară, doza de neuroleptic este probabil prea mare și trebuie redusă. Dacă simptomele persistă după reducerea dozei, medicamentul pe care îl ia pacientul trebuie înlocuit cu un neuroleptic dintr-o clasă diferită. Dacă pacientul este tratat cu un neuroleptic tipic, se recomandă trecerea la unul dintre medicamentele atipice. Bradikinezia și rigiditatea musculară pot regresa în câteva luni după întreruperea tratamentului cu neurolepticul tipic, deoarece medicamentul continuă să fie eliberat lent din „depozit”. Prin urmare, este important să se explice pacientului că, după trecerea la un medicament nou, se poate aștepta o îmbunătățire a simptomelor abia după câteva săptămâni.

În mod similar, dacă akatizia persistă, trebuie încercată reducerea dozei neurolepticului administrat, dar mai întâi pentru a afla dacă aceasta depășește doza minimă eficientă. Dacă akatizia persistă, adăugarea de propranolol sau a unui alt beta-blocant poate ajuta. Uneori este logic să se treacă la un medicament antipsihotic dintr-o clasă diferită, inclusiv de la un neuroleptic atipic la altul. Dacă akatizia nu poate fi corectată în acest mod, atunci este recomandabil să se prescrie clozapină.

Pacienții care iau neuroleptice se confruntă adesea cu probleme în sfera sexuală, de exemplu, se confruntă cu lipsă de lubrifiere sau impotență. Femeile pot prezenta amenoree sau dismenoree; bărbații, precum și femeile, pot prezenta galactoree, dureri și umflarea glandelor mamare. Scăderea erecției și lubrifierea deficitară, actul sexual dureros pot fi explicate și prin administrarea de medicamente cu activitate colinolitică pronunțată - aceste complicații pot fi tratate prin reducerea dozei sau prin prescrierea unui medicament cu activitate colinolitică minimă. Medicamentele cu proprietăți blocante adrenergice pronunțate pot provoca, de asemenea, tulburări în sfera sexuală. Astfel, au fost raportate tulburări de ejaculare pe fondul tratamentului cu tioridazină; probabil, același lucru poate fi cauzat și de alte neuroleptice. În astfel de cazuri, este indicată și o reducere a dozei de medicament, iar dacă această măsură este ineficientă, o schimbare a medicamentului. Umflarea și sensibilitatea glandelor mamare, neregulile menstruale pot fi asociate cu creșterea nivelului de prolactină, care este cauzată de administrarea unui neuroleptic care blochează eficient receptorii dopaminei. Astfel de complicații se observă atât la utilizarea neurolepticelor tipice, în special a medicamentelor cu potențial ridicat, cât și la utilizarea risperidonei. Deși în acest caz o reducere a dozei de medicament poate ajuta, este adesea necesară trecerea la un medicament dintr-o altă clasă.