Patogeneza lupusului eritematos sistemic

O caracteristică distinctivă a patogenezei lupusului eritematos sistemic este o perturbare a reglării imune, însoțită de pierderea toleranței imunologice la propriile antigene și dezvoltarea unui răspuns autoimun cu producerea unei game largi de anticorpi, în principal împotriva cromatinei (nucleozomului) și componentelor sale individuale, ADN-ul nativ și histonele.

Predispoziție genetică

Lupusul eritematos sistemic este o boală multifactorială bazată pe o predispoziție ereditară, realizată în combinație cu impactul factorilor de mediu. Polimorfismele din genele care codifică proteinele sistemului HLA (în special HLA-DR2 și HLA-DR3) perturbă procesul de prezentare a antigenului și contribuie la formarea unui răspuns autoimun. Deficiența sau anomaliile funcționale ale componentelor complementului (C1q, C2, C4) împiedică eliminarea eficientă a celulelor apoptotice și a complexelor imune. Aceste modificări creează condiții pentru acumularea structurilor celulare proprii organismului, care sunt percepute de sistemul imunitar ca fiind străine. În plus, mutațiile din genele care reglează activarea receptorilor Toll-like (TLR7 și TLR9) cresc sensibilitatea la acizii nucleici și contribuie la hiperactivarea imunității înnăscute.

Modificări epigenetice

Pacienții cu LES prezintă modificări epigenetice pronunțate care afectează expresia genelor implicate în reglarea răspunsului imun. Hipometilarea globală a ADN-ului în celulele T CD4⁺ duce la activarea genelor care codifică moleculele de adeziune (CD70, CD11a) și citokinele proinflamatorii. Aceasta contribuie la o scădere a pragului de activare a limfocitelor T și la autoagresivitatea acestora. Întreruperea modificărilor histonei (de exemplu, acetilarea și metilarea) sporește și mai mult expresia genelor proinflamatorii. Aceste modificări epigenetice pot fi induse de factori externi, cum ar fi radiațiile ultraviolete, fumul de tutun și infecțiile virale, care provoacă stres oxidativ și destabilizează enzimele care mențin homeostazia epigenetică.

Eliminare afectată a corpilor apoptotici

În mod normal, celulele apoptotice sunt eliminate rapid de macrofage și celule dendritice, prevenind scurgerea conținutului intracelular. La pacienții cu LES, procesul de eliminare este afectat din cauza deficitului de componente ale complementului și a anomaliilor funcționale ale fagocitelor. Aceasta duce la acumularea de corpi apoptotici care conțin antigene nucleare (ADN, histone, ribonucleoproteine). Aceste antigene devin ținte pentru autoanticorpi și formează complexe imune care se depun în diverse țesuturi (rinichi, piele, articulații, vase de sânge), provocând inflamații și leziuni.

Hiperactivarea imunității înnăscute și rolul interferonilor de tip I

Celulele dendritice plasmocitoide (pDC) joacă un rol cheie în patogeneza LES deoarece produc activ interferoni de tip I (IFN-α și IFN-β) ca răspuns la interacțiunea cu complexe imune care conțin acizi nucleici. Aceste complexe activează receptorii de tip Toll (TLR7 și TLR9) de pe pDC, ceea ce declanșează o cascadă puternică de producție de interferon. IFN-I stimulează expresia genelor stimulate de interferon (ISG) în diverse celule, inclusiv limfocite T și B, monocite și neutrofile. Această „furtună interferonică” amplifică răspunsul autoimun și menține inflamația cronică.

Dezechilibrul Th17/Treg și cascada citokinelor

În sistemul imunitar al pacienților cu LES, raportul dintre celulele efectoare Th17 și celulele Treg reglatoare este perturbat. Celulele Th17 produc interleukina-17 (IL-17), care activează neutrofilele, crește producția de citokine proinflamatorii (IL-6, TNF-α) și contribuie la deteriorarea țesuturilor. În același timp, celulele Treg, care în mod normal suprimă reacțiile autoimune, sunt insuficiente ca număr sau prezintă defecte funcționale. O astfel de tendință către răspunsul Th17 menține inflamația cronică și autoagresiunea.

Formarea NET și rolul neutrofilelor

Neutrofilele la pacienții cu LES sunt predispuse la formarea excesivă a NET (capcane extracelulare de neutrofile). Aceste rețele, formate din ADN și proteine granulare, sunt eliberate în spațiul intercelular și contribuie la creșterea inflamației. Structurile NET conțin autoantigene și stimulează pDC să producă interferoni, creând un cerc vicios de activare patologică a sistemului imunitar.

Autoanticorpii și formarea complexelor imune

Activarea limfocitelor B și diferențierea lor în plasmocite duce la producerea unei game largi de autoanticorpi: anticorpi antinucleari (ANA), anti-ADN dublu catenar (anti-ADNds), anti-Sm, anti-Ro (SSA), anti-La (SSB) etc. Acești autoanticorpi se leagă de antigenele corespunzătoare, formând complexe imune care se depun în țesuturi și activează sistemul complementului. Activarea ulterioară a unei cascade de mediatori inflamatori duce la vasculită, glomerulonefrită și alte leziuni ale organelor.

Biomarkeri moderni ai activității LES

Studiile proteomice au identificat o serie de molecule asociate cu activitatea bolii și riscul de recidivă. Printre acestea, amiloidul seric A1 (SAA1) are o importanță deosebită, deoarece este implicat în activarea celulelor Th17 și în menținerea procesului inflamator. Astfel de biomarkeri oferă oportunități pentru prezicerea timpurie a puseelor bolii și monitorizarea eficacității tratamentului.

Influența factorilor de mediu și a hormonilor

Radiațiile ultraviolete, infecțiile (de exemplu, virusurile Epstein-Barr), poluarea aerului (PM2.5, NO₂) și fumatul provoacă stres oxidativ și activarea imunității înnăscute. Aceste efecte amplifică schimbările epigenetice și promovează exacerbările LES. Factorii hormonali (în special estrogenii) cresc activitatea sistemului imunitar și explică prevalența ridicată a LES la femeile de vârstă reproductivă.

Model integrat al patogenezei LES

1. Baza genetică + factori declanșatori exogeni → modificări epigenetice (hipometilarea genelor DNMT1, promotorilor și ISG)
2. Acumularea de resturi angiogenice din cauza deficitului de complement
3. Activarea producției de pDC și IFN-I → supraexprimarea ISG → sensibilitate celulară crescută
4. Tulburări ale echilibrului Th17/Treg, creșterea IL-17, IL-6, TNF-α
5. Provocarea celulelor B – produse: ANA, anti-ADN bicatenar; formarea de complexe imune
6. Markeri proteomici (SAA1) – recunoașterea timpurie a exacerbărilor
7. Inflamația autoimună cronică și leziunile multisistemice

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Lupus eritematos discoid

Principalele simptome ale bolii sunt eritemul, hiperkeratoza foliculară și atrofia cutanată. Localizarea preferată este fața, unde leziunile seamănă adesea cu un „fluture” în conturul lor. Varietăți clinice: eritem centrifugal, rozaceu, hiperkeratotic, gipsos, seboreic, verucos, papilomatos, discrom, pigmentat, hemoragic, tumoral, tuberculoid. BM Pashkov și colab. (1970) au identificat trei forme de lupus eritematos pe mucoasa orală: tipic, exudativ-hiperemic și eroziv-ulcerativ.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfologia lupusului eritematos discoid

Principalele semne histologice ale lupusului eritematos discoid sunt hiperkeratoza, atrofia stratului malpighian, degenerarea hidropică a celulelor stratului bazal, edemul cu vasodilatație, uneori extravazarea eritrocitelor din partea superioară a dermului și prezența infiltratelor focale, predominant limfocitare, situate în principal în jurul anexelor cutanate. Trebuie menționat că existența tuturor semnelor enumerate nu este întotdeauna posibilă, mai mult, intensificarea oricăruia dintre ele provoacă apariția unor varietăți clinice ale uneia sau altei forme de lupus eritematos.

În perioada acută a bolii, există o umflare accentuată a dermului, expansiunea vaselor sanguine și limfatice, care formează așa-numitele lacuri limfatice. Pereții capilarelor sunt edematoși, uneori se poate detecta fibrină în aceștia, sunt posibile extravazări de eritrocite, alteori semnificative. Infiltratele inflamatorii, în principal de natură limfohistiocitară, cu un amestec de granulocite neutrofile, sunt localizate atât perivascular, cât și perifolicular, penetrând adesea în tecile epiteliale ale firului de păr. Aceasta este însoțită de vacuolizarea celulelor bazale, precum și a glandelor sebacee. Colagenul și fibrele elastice în locurile infiltratelor sunt, de regulă, distruse. Modificările epidermei de natură secundară și în stadiile inițiale nu sunt deosebit de pronunțate; se observă doar o ușoară hiper- și parakeratoză. Modificările edemului sub formă de vacuolizare a celulelor stratului bazal, dimpotrivă, sunt exprimate semnificativ și reprezintă un semn prognostic al acestei boli chiar și în stadiile inițiale ale procesului.

În stadiile cronice ale lupusului eritematos discoid, modificările sunt mai pronunțate și tipice. Edemul dermului scade; infiltratele, păstrând localizarea perivasculară și perifoliculară, sunt formate în principal din limfocite. Printre acestea se numără plasmocitele. Foliculii de păr sunt atrofici, părul lipsește la ei, în locul lor există mase cornoase. Pereții capilarelor sunt îngroșați, omogenizați. PAS-pozitiv. Fibrele de colagen din zona infiltratelor sunt aceleași ca și în forma acută, fibrele plastice sunt distruse cu fenomene de îngroșare în secțiunile subepidermale. În epidermă - hiperkeratoză cu prezența dopurilor cornoase în depresiunile și gurile foliculilor de păr (hiperkeratoză foliculară), precum și edeme și vacuolizare a celulelor stratului bazal, ceea ce este patognomonic pentru această boală. Stratul malpighian poate avea grosimi variabile, dar în cea mai mare parte este subțiat cu netezirea excrescențelor epidermale. Majoritatea celulelor epidermale apar edematoase cu nuclei palid colorați; De regulă, există o hiperkeratoză pronunțată, în formele verucoase - papilomatoză. Adesea se găsesc două tipuri de corpi hialini sau coloizi (corpi Civatte), rotunzi sau ovali, eozinofilici, cu diametrul de 10 μm. Primul tip de corpi se formează ca urmare a modificărilor distrofice ale celulelor epidermice, se găsesc mai des în stratul bazal al acesteia sau în papilele dermice, al doilea tip de corpi apar atunci când membrana bazală se modifică. Ambele tipuri de geluri hialine sunt PAS-pozitive, rezistente la diastază, dau o reacție de imunofluorescență directă, conțin IgG, IgM, IgA, complement și fibrină.

Varietățile de lupus eritematos discoid depind de severitatea unuia sau altuia dintre simptomele bolii. Astfel, în focarele eritematoase, degenerarea hidropică a celulelor stratului bazal și edemul dermului sunt mai frecvente, hemoragiile conferă focarelor un caracter hemoragic, iar apariția unei cantități mari de melanină în părțile superioare ale dermului, ca urmare a incontinenței sale de către celulele epiteliale bazale afectate, provoacă pigmentare etc.

În forma tumorală, histologic se găsește hiperkeratoză cu parakeratoză focală și dopuri cornoase în deschiderile extinse ale foliculilor de păr. Stratul malpighian este atrofic, iar în celulele bazale este prezentă distrofia vacuolară. În derm există edem și telangiită pronunțate, infiltrate limfocitare dense situate în focare în grosimea dermului și a țesutului subcutanat. În acest infiltrat dens se găsesc întotdeauna așa-numiții centri reactivi, asemănători structurilor ganglionilor limfatici, constând din celule cu nuclei mari, săraci în cromatină. Acești centri pot conține celule gigante și figuri mitotice. Infiltratul cu epidermotropism invadează structurile foliculare. Membrana bazală este îngroșată, rețeaua elastică este rară. Imunofluorescența directă relevă depozite de componente ale complementului IgG, IgM, C3 și C1q în zona membranei bazale.

Modificările epidermice în lupusul eritematos discoid trebuie diferențiate de cele din lichenul plan, în special dacă distrofia vacuolară a stratului banal al epidermei este accentuată și se formează o veziculă subepidermică. În aceste cazuri, trebuie acordată atenție modificărilor caracteristice ale epidermei în lichenul plan, în care excrescențele epidermice capătă forma de „dinți de fierăstrău”. Modificările dermului pot semăna cu limfocitomul Spiegler-Fendt și infiltrația limfocitară Jesner-Kanof. Cu toate acestea, în infiltrația limfocitară și limfocitom, infiltratul nu tinde să fie localizat în jurul foliculilor de păr, iar în aceste boli, celulele imature se găsesc adesea în infiltrat, în timp ce în limfocitomul Spiegler-Fendt, există multe histiocite printre limfocite, iar pe alocuri, în infiltrat se găsesc centre luminoase asemănătoare centrelor germinale ale foliculilor limfatici. În infiltratul limfoid Jesner-Kanof, infiltratul dermal nu diferă de cel din stadiile incipiente ale lupusului eritematos. În aceste cazuri, microscopia cu imunofluorescență este utilizată în diagnosticul diferențial pentru detectarea imunoglobulinelor, precum și ca test pentru detectarea celulelor LE circulante.

[ 8 ], [ 9 ]

Lupus eritematos diseminat

Lupusul eritematos diseminat se caracterizează prin leziuni multiple similare cu cele din forma discoidă. Mai des decât în forma discoidă, se detectează semne de afectare a organelor interne, existând o probabilitate mare de a dezvolta un proces sistemic.

Patomorfologie

Modificările sunt exprimate mult mai puternic decât în forma discoidă. Deosebit de accentuat sunt atrofia epidermei, degenerarea vacuolară a celulelor stratului bazal și edemul dermului, care în unele cazuri duce la formarea fisurilor subepidermice și chiar a veziculelor. Infiltratul inflamator are un caracter difuz, compoziția sa fiind similară cu cea din forma discoidă cronică. Modificările fibrinoide ale fibrelor de colagen sunt mai semnificative.

Histogeneză

Studiul imunohistochimic al infiltratului limfocitar în lupusul eritematos discoid, utilizând anticorpi monoclonali, a arătat că majoritatea pacienților au macrofage epidermice OKT6-pozitive și limfocite T activate HLA-DP-pozitive. Se detectează în principal populații de limfocite T CD4+, celulele CD8+ se găsesc predominant în epidermă, în zona de afectare a keratinocitelor bazale. Este indicat rolul factorilor genetici în patogeneza lupusului eritematos discoid. Astfel, V. Voigtlander și colab. (1984) au constatat că în formele familiale ale acestei boli, deficitul de C4 a fost detectat atât la pacienți, cât și la rude sănătoase.

Lupus eritematos profund

Lupusul eritematos profund (sin. paniculită lupusică) este rar și nu tinde să evolueze într-o formă sistemică. Se caracterizează clinic prin prezența uneia sau mai multor formațiuni nodulare dense situate profund, pielea de deasupra căreia este neschimbată sau are o culoare stagnantă-albăstruie. Leziunile sunt localizate în principal în zona umerilor, obrajilor, frunții, feselor, există de mult timp și este posibilă calcificarea. După regresie, persistă atrofia profundă a pielii. Leziunile tipice ale lupusului eritematos discoid sunt de obicei detectate simultan. Se dezvoltă în principal la adulți, dar poate fi observat și la copii.

Patomorfologie

Epiderma este de obicei fără modificări semnificative; în stratul papilar al dermului există mici infiltrate limfohistiocitare perivasculare. În unele zone, lobulii de grăsime sunt aproape complet necrozați; se observă omogenizarea și hialinoza fibrelor de colagen ale stromei. În plus, se găsesc focare de transformare mucoidă și infiltrate limfohistiocitare focale dense, printre care se găsește un număr mare de plasmocite, uneori granulocite eozinofile. Se evidențiază zone constând din resturi de celule necrotice. Vasele sunt infiltrate cu limfocite și histiocite, arteriole individuale cu necroză fibrinoidă. Metoda de imunofluorescență directă a relevat depozite de IgG și componenta C3 a complementului în zona membranei bazale a epidermei și epiteliului folicular.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Lupus eritematos sistemic

Lupusul eritematos sistemic este o boală severă cu afectarea diferitelor organe și sisteme interne (nefrită lupică, poliserozită, artrită etc.). Modificările cutanate sunt polimorfe: cum ar fi eritemul centrifugal, hiperemia facială asemănătoare erizipelului, elemente eritematoase, eritemato-urticariene, eritemato-scuamoase, pătate, nodulare. Erupțiile cutanate pot semăna cu scarlatina, psoriazice, seboreice, toxicodermie, au adesea o componentă hemoragică, uneori se formează vezicule, ca în eritemul multiform exudativ. Capilarita pe pielea mâinilor este caracteristică, în special pe vârfurile degetelor. Se observă leucopenie, hipergamaglobulinemie, trombocitopenie, imunitate celulară afectată, se detectează celule LE și factor antinuclear. Copiii ale căror mame au suferit de lupus eritematos sistemic pot prezenta pete eritematoase limitate sau confluente pe față în perioada neonatală, mai rar pe alte părți ale corpului, care dispar de obicei până la sfârșitul primului an de viață și lasă în urmă discromii sau modificări atrofice ale pielii. Odată cu vârsta, acești copii pot dezvolta lupus eritematos sistemic.

Patomorfologie

În stadiile inițiale ale procesului, modificările pielii sunt nespecifice și slab exprimate. Ulterior, în focarele mai dezvoltate, tabloul histologic seamănă cu cel al lupusului eritematos discoid, dar cu modificări mai pronunțate ale colagenului și ale substanței principale a dermului. Se observă atrofie epidermică, hiperkeratoză moderată și degenerare vacuolară a celulelor stratului bazal, edeme severe ale părților superioare ale dermului, extravazarea eritrocitară și infiltratele limfohistiocitare perivasculare sunt adesea vizibile. În focarele puternic edematoase și eritematoase, depozitele de fibrină se găsesc sub formă de mase eozinofile omogene, situate atât în substanța principală, cât și în jurul capilarelor (fibrinoid). Mase similare pot fi localizate și mai adânc, printre fibrele de colagen umflate și omogenizate. Se observă proliferarea difuză a histiocitelor și fibroblastelor. Lupusul eritematos sistemic se caracterizează prin umflarea mucoidă a substanței fundamentale a dermului, a fibrelor de colagen și a pereților vaselor. În stadiul de umflare mucoidă, fibrele de colagen se îngroașă, capătă o culoare bazofilă, se colorează în galben cu picrofucsină și în roz cu albastru de toluidină (metacromazie). Ulterior, apare o dezorganizare mai profundă a țesutului conjunctiv - umflarea fibrinoidă, care se bazează pe distrugerea colagenului și a substanței intercelulare, însoțită de o încălcare bruscă a permeabilității vasculare. Fibrele alterate se colorează în roșu cu azan, ceea ce este asociat cu impregnarea lor cu proteine plasmatice, uneori cu un amestec de fibrină, sunt puternic argirofile și dau o reacție PAS pronunțată. Modificări fibrinoide pot fi observate și în pereții vaselor de sânge. Modificări similare sunt prezente și în stratul adipos subcutanat, unde se dezvoltă distrofie mucoidă focală cu infiltrare limfocitară reactivă. Trabeculele care separă lobulii țesutului adipos sunt îngroșate, edematoase, cu semne de încetare a fibrinoidității. Modificările țesutului subcutanat sunt similare cu cele din lupusul eritematos profund și se numesc „paniculită lupică”. Pagognomonice sunt modificări ale vaselor pielii, similare cu cele din organele interne. Unii cercetători observă vasculită proliferativ-distructivă cu infiltrarea pereților vasculari de către limfocite, plasmocite și histiocite în lupusul eritematos sistemic, în unele dintre ele - fenomene de scleroză și picnoză. V.V. Serov și colab. (1974), studiind vasele renale prin microscopie electronică, au descoperit, de asemenea, modificări semnificative ale membranelor bazale ale capilarelor glomerulare („transformare membranoasă”) asociate cu prezența depozitelor subendoteliale de complexe imune. În unele cazuri, se observă o imagine histologică a vasculitei leucoclastice, în special în focarele asemănătoare urticariei. Fenomenele de atrofie întâlnite ocazional în lupusul eritematos sistemic sunt foarte asemănătoare clinic și histologic cu papuloza atrofică malignă de Legos.

Erupțiile buloase ale lupusului eritematos sunt foarte dificil de diferențiat de diverse dermatoze buloase, mai ales dacă evoluția lupusului eritematos este relativ calmă. Diferențierea de pemfitoid se poate face doar pe baza imunohistochimiei. Imunofluorescența directă relevă depozite de IgG și componenta complementului C3 situate liniar pe membrana dermoepidermică, și anume în placa bazală, și nu în lamina lucida. Examinarea imunoelectronică a relevat depozite de IgA și IgG în apropierea membranei bazale, în zona fibrilelor de ancorare, ceea ce este tipic pentru lupusul eritematos sistemic.

Histologic, epiderma este atrofică, hiperkeratoză cu dopuri cornoase în orificiile foliculilor de păr, vacuolizare a celulelor stratului bazal. Dermul este puternic edematos, în special în jumătatea sa superioară, cu formarea de vezicule umplute cu fire de fibrină în aceste zone. Modificări similare se observă în apropierea foliculilor de păr atrofi.

Histogeneză

Așa cum s-a indicat, lupusul eritematos este o boală autoimună, în care s-au identificat atât afecțiuni umorale, cât și ale celulelor T (defect supresor T). Cele mai diverse structuri tisulare și celulare pot servi drept antigene: colagen, ADN, ARN, nucleoproteine, histone, cardiolipină, ribozomi etc. Anticorpii împotriva ADN-ului au cea mai mare importanță diagnostică. S-a constatat că detectarea anticorpilor împotriva ADN-ului denaturat (ssDNA) este o metodă extrem de sensibilă, în timp ce anticorpii împotriva ADN-ului nativ (nADN) reprezintă o metodă mai specifică, dar mai puțin sensibilă, patognomonică pentru lupusul eritematos sistemic. Anticorpii împotriva ribonucleoproteinelor nucleare și citoplasmatice mici (Ro (SS-A); Sm; La (SS-B)) sunt detectați cu o frecvență și o variabilitate mai mici, în funcție de forma și activitatea procesului. Formarea complexelor imune depuse în pereții vaselor mici și sub membrana bazală a epidermei, supresia limfocitelor T, în principal datorită supresoarelor T, activarea celulelor B, asocierea cu alte boli autoimune, inclusiv boli de piele (dermatita herpetiformă Duhring, pemfigoidul) confirmă, de asemenea, dezvoltarea inflamației pielii în această boală pe bază imună. În plus, B. S. Andrews și colab. (1986) au constatat în leziuni o scădere a numărului de macrofage epidermice, o expresie redusă a antigenului HLA-DR pe suprafața celulelor epiteliale și predominanța celulelor T helper printre celulele infiltrate, o creștere a numărului de macrofage mononucleare cu detectarea rară a celulelor B. Cauza apariției autoanticorpilor nu a fost stabilită. Rolul predispoziției genetice cu un posibil tip de moștenire autosomal dominant este evidențiat de cazurile familiale, inclusiv dezvoltarea bolii la gemeni, asocierea lupusului eritematos și a formelor sale individuale cu unii markeri genetici, cum ar fi HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA-B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6 etc., deficiența ereditară a unor componente ale complementului, în special C2 și C4, și detectarea tulburărilor imune la rude sănătoase. Se presupune rolul infecției cronice, apariția autoantigenelor sub influența radiațiilor ultraviolete și a altor efecte adverse, medicamente (hidrolizină, procainamidă, izotiazidă, penicilamină, griseofulvină, rezerpină, metildopa, contraceptive etc.), prezența mutațiilor în celulele stem limfoide la indivizi predispuși genetic. Se arată semnificația tulburărilor metabolismului nucleotidelor. Se observă apariția tulburărilor în disfuncțiile neuroendocrine, în special hiperestrogenismul și hipofuncția cortexului suprarenal. VK Podymov (1983) acordă o importanță primordială deficitului de N-acetiltransferază și inhibării lizil oxilazei. Probabil, acesta poate fi unul dintre factorii care contribuie la dezvoltarea lupusului eritematos sistemic provocat de medicamente. Sindromul paraneoplazic poate apărea ca o formă cutanată subacută de lupus eritematos.