Neuroblastom

Neuroblastomul este o tumoră congenitală care se dezvoltă din neuroblastele embrionare ale sistemului nervos simpatic.

Termenul „neuroblastom” a fost introdus de James Wright în 1910. În prezent, neuroblastomul este înțeles ca o tumoră embrionară care provine din celulele precursoare ale sistemului nervos simpatic. Una dintre caracteristicile importante de diagnostic diferențial ale tumorii este creșterea producției de catecolamine și excreția metaboliților acestora în urină.

Epidemiologia neuroblastomului

Neuroblastomul reprezintă 7-11% din totalul tumorilor maligne la copii, ocupând locul patru ca frecvență printre neoplasmele solide ale copilăriei. Incidența este de 0,85-1,1 la 100.000 de copii sub 15 ani. În funcție de vârstă, acest indicator variază semnificativ: în primul an de viață, este de 6:100.000 de copii (cea mai frecventă tumoră la copiii sub un an), la vârsta de 1-5 ani - 1,7:100.000, la vârsta de 5-10 ani - 0,2:100.000, iar în rândul copiilor peste 10 ani, incidența scade la 0,1:100.000.

Incidența neuroblastomului este de 6-8 persoane la 1 milion de copii pe an, sau 10 cazuri la 1 milion de nou-născuți vii. În autopsiile copiilor care au decedat din alte cauze înainte de vârsta de 3 luni, neuroblastoamele sunt detectate în 1 caz la 259 de autopsii.

Vârsta tipică de manifestare a bolii este de aproximativ 2 ani, deși neuroblastomul poate fi diagnosticat începând cu perioada neonatală. În 2/3 din cazuri, neuroblastomul este diagnosticat înainte de vârsta de 5 ani.

Ca și alte tumori congenitale, neuroblastomul este caracterizat printr-o combinație cu defecte de dezvoltare. În cazul acestei tumori, sunt posibile anomalii cromozomiale - aneuploidia ADN-ului tumoral și amplificarea oncogenei N-myc în celulele tumorale. Aneuploidia ADN-ului tumoral este asociată cu un prognostic relativ favorabil, în special la grupa de vârstă mai tânără, în timp ce amplificarea N-myc indică un prognostic slab la toate grupele de vârstă.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Cum se manifestă neuroblastomul?

Neuroblastomul este o tumoră care sintetizează hormoni, capabili să secrete catecolamine - adrenalină, noradrenalină și dopamină, precum și metaboliții acestora - acizii vanilin-mandelic (VMA) și homovanilic (HVA). În 95% din cazuri, activitatea hormonală a neuroblastomului este cu atât mai mare cu cât gradul de malignitate este mai mare. Efectele hormonilor excretați provoacă simptome clinice specifice neuroblastomului - crize de creștere a tensiunii arteriale.

Neuroblastomul se dezvoltă în locurile de localizare ale ganglionilor sistemului nervos simpatic, situați de ambele părți ale coloanei vertebrale de-a lungul axului corpului și din medula suprarenală, în timp ce localizarea neuroblastomului în glandele suprarenale reflectă asemănarea embriogenezei dintre celulele ganglionilor sistemului nervos simpatic și cromafinocitelor medulare suprarenale.

Frecvența localizărilor neuroblastomului

• Glanda suprarenală – 30%
• Spațiul paravertebral - 30%
• Mediastinul posterior – 15%
• Zona pelviană – 6%
• Zona gâtului – 2%
• Alte localizări – 17%.

Cel mai adesea, tumorile neurogene provin din glanda suprarenală, spațiul retroperitoneal paravertebral și mediastinul posterior. Când sunt localizate în zona gâtului, primul semn al unei tumori poate fi sindromul Bernard-Horner și opsoclonus-multiclonus sau sindromul „ochilor dansatori”. Acesta din urmă este hiperkinezia globilor oculari sub forma unor mișcări concomitente rapide, neregulate, inegale ca amplitudine, care apar de obicei în plan orizontal, cele mai pronunțate la începutul fixării privirii. Se crede că opsoclonus-mioclonus se bazează pe un mecanism imunologic. Pacienții cu opsoclonus-mioclonus sunt de obicei diagnosticați cu tumori de grad scăzut și un prognostic relativ favorabil. Opsoclonus-mioclonus este adesea combinat cu tulburări neurologice, inclusiv retard psihomotor.

Neuroblastomul este caracterizat prin metastaze hematogene (către plămâni, măduvă osoasă, oase, ficat, alte organe și țesuturi) și limfogene. Când este localizată în mediastinul posterior și spațiul retroperitoneal, în unele cazuri tumora crește prin orificiile intervertebrale în canalul rahidian, ceea ce duce la compresia măduvei spinării cu dezvoltarea parezei membrelor și a disfuncției organelor pelvine. Uneori, paralizia este primul semn al bolii. În unele cazuri, se dezvoltă tumori toracoabdominale - cu creșterea paravertebrală a neuroblastomului din spațiul retroperitoneal în mediastin sau invers.

Tabloul clinic al neuroblastomului depinde de localizarea și prevalența acestuia, de gradul de malignitate și de intoxicația tumorală. Dificultatea diagnosticării la timp a neuroblastomului se datorează prezenței unui număr mare de măști în această boală.

Măști clinice ale neuroblastomului

• „Rahitism” - mărirea abdomenului, deformarea toracelui, intoxicație, pierderea poftei de mâncare, pierderea în greutate, letargie.
• Infecție intestinală - gastroenterocolită, pancreatită, diaree și vărsături, intoxicație, hipertermie, pierdere în greutate
• Distonie vegetativ-vasculară de tip simpatic - Hipertermie, crize de creștere a tensiunii arteriale, tahicardie, piele uscată, labilitate emoțională
• Astm bronșic, bronșită, infecții virale respiratorii acute, pneumonie - Atacuri de dificultăți de respirație, respirație șuierătoare în plămâni
• Meningită, paralizie cerebrală - paralizie a membrelor, disfuncție a organelor pelvine

[ 6 ]

Stadializare clinică

Cel mai frecvent utilizat sistem de stadializare pentru neuroblastom în prezent este sistemul INSS.

• Stadiul 1 - localizat, complet îndepărtat macroscopic, cu sau fără detectarea celulelor tumorale de-a lungul liniei de rezecție. Ganglionii limfatici ipsilaterali identificați nu sunt afectați microscopic. Ganglionii limfatici imediat adiacenți tumorii, îndepărtați împreună cu tumora primară, pot fi afectați de celule maligne.
• Stadiul 2A - localizat, macroscopic neîndepărtat complet. Ganglionii limfatici ipsilaterali care nu sunt direct adiacenți tumorii nu sunt afectați microscopic de celule maligne.
• Stadiul 2B - localizat cu sau fără rezecție completă macroscopică. Ganglionii limfatici ipsilaterali care nu sunt direct adiacenți tumorii sunt implicați microscopic cu celule maligne. Ganglionii limfatici contralaterali măriți sunt microscopic lipsiți de tumoră.
• Etapa 3:
  • primar nedetașabil, traversând linia mediană
  • tumoră primară localizată care nu se extinde peste linia mediană,
  • dacă tumora afectează ganglionii limfatici contralaterali;
  • o tumoră situată pe linia mediană și care crește bilateral
  • în țesut (neremovabil) sau cu leziuni tumorale la nivelul ganglionilor limfatici.
• Stadiul 4 - orice tumoră primară cu diseminare la ganglionii limfatici distali, oase, măduvă osoasă, ficat, piele și/sau alte organe, cu excepția cazurilor care se încadrează în definiția stadiului 4S.
• Stadiul 4S - neuroblastom primar localizat (conform definiției pentru stadiile 1, 2A, 2B) cu diseminare limitată la piele, ficat și/sau măduvă osoasă. Acest stadiu este atribuit numai copiilor cu vârsta sub 1 an, iar proporția de celule maligne din aspiratul de măduvă osoasă nu trebuie să depășească 10% din totalul elementelor celulare. Leziunile mai masive sunt evaluate ca stadiul 4. Rezultatele scintigrafiei MIBG trebuie să fie negative la pacienții cu metastaze la nivelul măduvei osoase detectate.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Clasificare

Structura histologică și clasificarea histologică

Marker histologic al unei tumori - detectarea „rozetelor” tipice formate de celule maligne.

Există cinci grade de malignitate a tumorilor originare din țesutul nervos: patru maligne și unul benign.

Forme maligne de tumori neurogene (în ordinea descrescătoare a atipismului celular):

• neuroblastom nediferențiat:
• neuroblastom slab diferențiat;
• neuroblastom diferențiat;
• ganglioneuroblastom.

Varianta benignă este ganglioneuromul.

În practica internă, gradarea tradițională în patru etape a tumorilor neurogene în funcție de malignitatea lor își păstrează încă semnificația. În acest caz, formele maligne sunt reprezentate (în ordinea descrescătoare a malignității) de următoarele tipuri de neuroblastom:

• simpatogoniom:
• simpatoblastom;
• ganglioneuroblastom.

Varianta benignă este ganglioneuromul.

O caracteristică unică a neuroblastomului este capacitatea sa de a se „matura” în cazuri rare spontan și, mai des, sub influența chimioterapiei, transformându-se dintr-un ganglioneurom mai malign într-unul mai puțin malign și chiar benign. Uneori, în timpul examinării histologice a materialului chirurgical, doar 15-20% din celulele maligne se găsesc în țesutul ganglioneuroblastomului, restul fiind reprezentat de ganglioneurom. Cu toate acestea, chiar și un astfel de ganglioneuroblastom „matur” rămâne o tumoră malignă, capabilă de metastaze la distanță și necesită tratament antitumoral.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Cum se recunoaște neuroblastomul?

Diagnosticul neuroblastomului se bazează pe verificarea morfologică a diagnosticului. Examinarea conservatoare premergătoare acestuia constă în următoarele etape.

• Diagnosticul locului tumorii primare (ecografie, radiografie, CT și RMN al zonei afectate, urografie excretorie).
• Evaluarea activității sale biologice: determinarea excreției de catecolamine în urină, ținând cont de faptul că, deși conținutul de acizi homovanilic și vanilmandelic are o valoare diagnostică semnificativă, în practica internă este mai accesibil să se măsoare conținutul de adrenalină, norepinefrină și dopamină, precum și conținutul de enolază specifică neuronilor (NSE) în serul sanguin.
• Diagnosticul posibilelor metastaze: CT al organelor toracice, mielogramă, examinare radioizotopică a scheletului, scintigrafie cu metil-iodobenzilguanidină (MIBG), ecografie a cavității abdominale, spațiului retroperitoneal și a altor zone cu posibilă localizare a metastazelor.

Studii obligatorii și suplimentare la pacienții cu suspiciune de tumoră neurogenă

Teste de diagnostic obligatorii

• Examen fizic complet cu evaluarea stării locale
• Analiza clinică a urinei
• Test biotic de sânge (electroliți, proteine totale, teste funcționale hepatice, creatinină, uree, lactat dehidrogenază, fosfat alcalin, metabolism fosfor-calciu) Coagulogramă
• Ecografia zonei afectate
• Ecografia organelor abdominale și a spațiului peritoneal
• PICT (MPT) din zona afectată
• Radiografie a organelor toracice în cinci proiecții (dreaptă, două laterale, două oblice)
• Analiza urinei pentru excreția acizilor homovanilici, vamilimici, adrenalină, noradrenalină, dopamină
• Determinarea conținutului de enolază specific neuronilor
• Puncție de măduvă osoasă din două puncte
• Studiul radioizotopic al scheletului
• Scintigrafie MIBG
• ECG
• EchoCG
• Audiogramă
• Etapa finală este o biopsie (sau îndepărtarea completă) pentru verificarea diagnosticului histologic. Este recomandabil să se facă amprente bioptice pentru examinare citologică.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Cercetări suplimentare

• Dacă se suspectează metastaze la plămâni - CT al organelor toracice
• Dacă se suspectează metastaze cerebrale - EchoEG și CT ale creierului. Radiografie osoasă țintită dacă se suspectează metastaze osoase.
• Scanare duplex color cu ultrasunete a zonei afectate
• Angiografie
• Consultație cu un neurochirurg și un neuropatolog în caz de creștere tumorală în canalul spinal și/sau tulburări neurologice

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Diagnostic diferențial

În diagnosticul diferențial al neuroblastomului retroperitoneal, trebuie acordată atenție semnelor care îl disting de nefroblastom, relevate în timpul urografiei excretorii, cum ar fi conservarea sistemului pelvis renal contrastat, deplasarea rinichiului printr-o formațiune volumetrică, deplasarea ureterului printr-o formațiune tumorală, absența unei conexiuni între rinichi și acesta și, în unele cazuri, o graniță vizibilă între rinichi și formațiunea tumorală.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Cum se tratează neuroblastomul?

Tratamentul modern complex al neuroblastomului include chimioterapie, radioterapie în zona tumorii primare și a metastazelor și îndepărtarea chirurgicală a neuroblastomului primar și a metastazelor dacă acestea sunt rezecabile.

Când se manifestă tabloul clinic al neuroblastomului cu tulburări neurologice (parapareză flască inferioară, disfuncție a organelor pelvine), este necesară decompresia promptă a măduvei spinării, deoarece modificări ireversibile ale măduvei spinării apar la câteva săptămâni după debutul simptomelor neurologice, iar restaurarea funcțiilor nervoase pierdute este imposibilă. Există două strategii diferite pentru decompresia măduvei spinării. Una dintre ele implică laminectomia promptă cu îndepărtarea componentei tumorale din canalul vertebral, în timp ce diagnosticul de neuroblastom este confirmat pe baza examinării histologice a materialului chirurgical. Dezavantajul metodei chirurgicale de decompresie este riscul de leziuni ale măduvei spinării, instabilitate spinală și dezvoltare a cifoscoliozei. O strategie alternativă constă în biopsia/îndepărtarea componentei tumorale principale și, dacă diagnosticul de neuroblastom este confirmat morfologic, un curs de chimioterapie pentru a realiza regresia componentei intravertebrale a tumorii și restaurarea funcțiilor extremităților inferioare și ale organelor pelvine. Cu toate acestea, decompresia cu chimioterapie poate fi ineficientă în cazul rezistenței individuale a tumorii la citostatice.

Dacă neuroblastomul este localizat în mediastinul posterior superior, se efectuează toracotomie anterioară sau posterolaterală; dacă este localizat în spațiul retroperitoneal, se efectuează o laparoscopie mediană cu posibile incizii suplimentare. Dacă tumora este localizată în glanda suprarenală, în unele cazuri o abordare mai convenabilă este laparotomia transversală. Neuroblastomul regiunii presacrale este îndepărtat prin abord perineal sau abdominoperineal.

La îndepărtarea neuroblastomului, este necesar să se acorde atenție „picioarelor” tumorii - firelor care se extind din acesta în direcția foraminelor intervertebrale. „Picioarele” trebuie izolate și îndepărtate cât mai distal posibil de tumoră. Metastazele pulmonare ale neuroblastomului, dacă sunt rezecabile, sunt îndepărtate printr-o toracotomie sau sternotomie.

În cazurile de tumori neremovabile, tacticile corecte care asigură un rezultat favorabil vor fi chimioradioterapia radicală și intervenția chirurgicală în mărimea rezecției subtotale sau a biopsiei extinse.

În neuroblastom, polichimioterapia se efectuează utilizând medicamente chimioterapice precum vincristină, ciclofosfamidă, ifosfamidă, cisplatină, carboplatină, etopozand, doxorubicină, dacarbazină. În cazul recidivelor neuroblastomului, metastazelor tumorale la nivelul oaselor și măduvei osoase, prezenței amplificării genei NMYC, pacienților li se prescrie chimioterapie în doze mari cu transplant de măduvă osoasă.

Prognoză

Prognosticul neuroblastomului depinde de mai mulți factori. Prognosticul este mai bun pentru variantele morfologice mai mature, la copiii sub 2 ani, în absența amplificării genei NMYC. În funcție de stadiu, cele mai bune rezultate se observă în formele localizate de neuroblastom: în stadiul I, 90% dintre pacienți supraviețuiesc, în stadiul II - 70%. în stadiul III - 50%. În stadiul IV, doar câțiva pacienți supraviețuiesc. În stadiile III și IV ale bolii, cel mai bun prognostic este la copiii sub 1 an. În stadiul 4S, supraviețuirea depășește 90%.

[ 36 ], [ 37 ]