Mucopolizaharidoza de tip 3

Mucopolizaharidoză, tip III (sinonime: sindrom Sanfilippo, deficit de αN-acetilglucozaminidază lizozomală - mucopolizaharidoză III A, deficit de acetil-CoA-α-glucozaminid-N-acetiltransferază - mucopolizaharidoză III B, N-acetilglucozamin-6-sulfatază - mucopolizaharidoză III C, deficit de sulfamidază - mucopolizaharidoză III D).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiologie

Incidența sindromului Sanfilippo în populație este de 1 la 70.000 de nou-născuți vii.

[ 6 ], [ 7 ]

Cauze mucopolizaharidoza de tip 3

Mucopolizaharidoza tip III este un grup eterogen genetic de boli moștenite pe cale autosomal recesivă.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patogeneza

Boala este cauzată de mutații în patru gene diferite: αN-acetilglucozaminidaza lizozomală (mucopolizaharidoză III A), acetil-CoA-α-glucozaminid-N-acetiltransferază (mucopolizaharidoză III B), N-acetilglucozamin-6-sulfataza lizozomală (mucopolizaharidoză III C) și sulfamidaza (mucopolizaharidoză III D). Toate enzimele sunt implicate în metabolismul heparan sulfatului.

Gena heparan-N-sulfatazei - SGSH - este situată pe brațul lung al cromozomului 17 - 17q25.3. 75,3% din mutațiile cunoscute în prezent ale genei SGSH sunt mutații punctuale. Au fost descrise mutații frecvente, caracteristice populațiilor europene - R74C (56% în Polonia și 21% în Germania) și R245H (56% în Olanda).

Frecvența mutației R74C este de 47,5%, iar a mutației R245H este de 7,5%. Celelalte două mutații descrise, delll35G și N389S, reprezintă împreună 21,7% din alelele mutante.

Gena pentru aN-acetil-glucozaminidază (NAGLU) este situată pe brațul lung al cromozomului 17 - 17q21. 69% dintre mutațiile găsite în gena NAGLU sunt mutații missense și nonsens, 26,3% sunt deleții și inserții mici. Gena pentru acetil-CoA-cc-glucozaminid-N-acetiltransferază (HGSNAT) este situată pe brațul scurt al cromozomului 8 - 8p11.1. Gena a fost caracterizată abia în 2006 și până în prezent au fost găsite doar câteva mutații în ea.

Gena N-acetil-glucozamin-6-sulfatazei - GNS - este situată pe brațul lung al cromozomului 12 - 12ql4. În lume sunt înregistrați 12 pacienți cu mucopolizaharidoză IIID. Au fost descrise patru mutații în gena GNS.

În toate subtipurile de mucopolizaharidoză III, există o perturbare a degradării heparan sulfatului, care face parte din structura membranelor celulare, inclusiv a membranelor neuronale, ceea ce se corelează cu un proces neurodegenerativ sever cauzat de atrofia corticală. Diareea cronică se explică prin implicarea sistemului nervos autonom în procesul patologic alături de disfuncția mucoasei intestinale. Hipoacuzia neurosenzorială se datorează probabil trei cauze: otită frecventă, deformarea osiculelor auditive și anomalii ale urechii interne. Rigiditatea articulară este rezultatul deformării metafizelor, îngroșarea capsulei articulare este secundară depunerii de glicozaminoglicani și fibrozei. Diferențele intra-sindromice în severitatea bolii se datorează exclusiv activității funcționale reziduale a enzimei mutante: cu cât aceasta este mai mare, cu atât boala este mai ușoară.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Simptome mucopolizaharidoza de tip 3

Polimorfismul clinic în sindromul Sanfilippo este mai puțin pronunțat decât în alte tipuri de mucopolizaharidoză. Sunt caracteristice progresia lentă a bolii, tulburările neurologice severe cu simptome ușoare din organele interne și alte sisteme.

Primele simptome ale bolii apar de obicei între vârstele de 2 și 6 ani la copiii cu o dezvoltare anterior normală. Simptomele manifeste includ regresia dezvoltării psihomotorii și a vorbirii, tulburări psihiatrice sub forma sindromului de hiperactivitate, comportament autist sau agresiv, tulburări de somn; copiii devin nepăsători și neatenți.

Alte simptome frecvente sunt hirsutismul, părul aspru, hepatosplenomegalia moderată, deformarea în valgus a membrelor și gâtul scurt. Dezvoltarea trăsăturilor faciale grosiere, cum ar fi gargoilismul, și a deformărilor scheletice, cum ar fi disostoza multiplă, sunt slab exprimate în mucopolizaharidoza III, comparativ cu alte tipuri de mucopolizaharidoză caracterizate prin fenotipul Hurler. Înălțimea, de regulă, corespunde vârstei, iar rigiditatea articulară rareori provoacă disfuncții. Majoritatea pacienților dezvoltă adesea osteoporoză și osteomalacie. Tulburări scheletice secundare - un risc ridicat de fracturi patologice. Tulburările psihoneurologice severe sunt cel mai adesea observate până în anii 6-10 de viață, acestea duc la o inadaptare socială pronunțată. Pierderea progresivă a auzului neurosenzorial este inerentă tuturor pacienților cu forme severe și moderate ale bolii. Convulsiile sunt observate la aproape toți pacienții pe măsură ce boala progresează.

Boala progresează rapid, iar majoritatea pacienților nu supraviețuiesc până la vârsta de 20 de ani. Mucopolizaharidoza IIIA este considerată a fi cel mai frecvent și sever tip al acestui sindrom.

Formulare

Există patru forme nozologice, care diferă prin gradul de severitate al manifestărilor clinice și al defectului biochimic primar.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Diagnostice mucopolizaharidoza de tip 3

Diagnosticul de mucopolizaharidoză III se confirmă prin determinarea nivelului de excreție urinară de glicozaminoglicani și măsurarea activității enzimatice. În cazul mucopolizaharidozei III, excreția totală de glicozaminoglicani în urină crește și se observă hiperexcreție de heparan sulfat. Activitatea enzimelor lizozomale corespunzătoare unui anumit subtip de mucopolizaharidoză III se măsoară în leucocite sau în culturi de fibroblaste cutanate folosind un substrat fluorogenic artificial.

Diagnosticul prenatal este posibil prin măsurarea activității enzimatice în biopsia vilozității coriale la 9-11 săptămâni de sarcină și/sau determinarea spectrului de glicozaminoglicani din lichidul amniotic la 20-22 săptămâni de sarcină. Pentru familiile cu genotip cunoscut, diagnosticul ADN poate fi efectuat la începutul sarcinii.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Diagnostic diferentiat

Diagnosticul diferențial se efectuează atât în cadrul grupului de mucopolizaharidoze, cât și cu alte boli de stocare lizozomală: mucolipidoze, galactozialidoză, sialidoză, manozidoză, fucosidoză, gangliozidoză GM1.

Tratament mucopolizaharidoza de tip 3

Până în prezent, nu au fost dezvoltate metode eficiente de terapie pentru mucopolizaharidoza III. Este indicată terapia simptomatică.