Metoda de pregătire a endometrului pentru implantare la femeile cu infertilitate endocrină

Una dintre principalele funcții ale endometrului este de a asigura implantarea și nidația embrionului. Un rol important în acest proces îl joacă maturitatea endometrului, sincronizarea acestuia cu fondul hormonal pe tot parcursul ciclului menstrual. Principalul criteriu de diagnostic pentru evaluarea stării endometrului pentru implantare este grosimea sa, ai cărei parametri optimi pentru debutul sarcinii sunt 9-12 mm. Tulburările de maturare a endometrului sunt asociate în principal cu afecțiuni dishormonale, modificări ale vascularizației uterine și hipoplazie a acestuia, traumatisme ale endometrului ca urmare a chiuretajului excesiv de activ etc. Apoptoza, care este responsabilă pentru menținerea homeostaziei în țesuturile corpului, joacă un rol important în procesul de creștere și diferențiere a endometrului.

Reabilitarea endometrială este înțeleasă ca terapie care vizează restabilirea funcțiilor sale. Pentru a spori proliferarea în toate structurile endometriale, în prezent se utilizează terapia hormonală ciclică cu estrogeni naturali în combinație cu gestageni în doze crescute. Literatura de specialitate conține date despre eficiența ridicată a utilizării oxidului nitric (NO) exogen în tratamentul complex al infertilității endocrine. Efectul terapeutic al NO în tratamentul tulburărilor hormonale se bazează pe faptul că glanda pituitară primește inervație NO-ergică ramificată larg din hipotalamus și modulează secreția principalilor hormoni pituitari care afectează ovarele și asigură creșterea și dezvoltarea foliculilor și a endometrului.

Având în vedere rolul important al NO în reglarea sintezei hormonale, corectarea tulburărilor de relaxare endotelială, precum și efectul pozitiv al NO asupra stării hemodinamicii centrale, acesta poate fi utilizat pentru îmbunătățirea maturării și trofismului endometrului.

Studiul a implicat 75 de femei de vârstă reproductivă, împărțite în 2 grupuri. Grupul de control (Grupa 1) a inclus 15 femei sănătoase, potențial fertile. Grupul principal (Grupa 2) a inclus 60 de femei cu infertilitate endocrină cu o durată cuprinsă între 2 și 5 ani. Cauza infertilității la pacientele examinate a fost afectarea maturării endometriale pe fondul ciclului menstrual anovulator (MC) și al deficitului de fază luteală, confirmat prin examinări ecografice, dinamica modificărilor concentrațiilor serice de hormoni în diferite faze ale ciclului menstrual și teste de diagnostic funcțional (TFF). Diagnosticul a fost stabilit după excluderea factorilor imunologici și masculini ai infertilității (spermograma detaliată a soțului), absența modificărilor anatomice la nivelul uterului și trompelor uterine și factorul tubal-peritoneal al infertilității (conform histerosalpingografiei). Simptomele clinice ale endometrului „inadecuat” au inclus diverse tulburări ale ciclului menstrual (amenoree, hipomenoree, menometroragie), avort spontan, încercări nereușite de FIV, absența sarcinii după laparoscopie pentru sindromul ovarelor polichistice (SOP), leiomiom uterin etc.

Examinarea femeilor a fost efectuată conform planului timp de 3-5 luni, în conformitate cu protocolul unificat aprobat prin ordinul Ministerului Sănătății din Ucraina din 28.12.2002 nr. 503 „Privind îmbunătățirea îngrijirii obstetricale și ginecologice în Ucraina”.

Starea endometrului în diferite faze ale ciclului menstrual la pacientele cu infertilitate endocrină a fost determinată prin ecografie transabdominală utilizând un aparat Medison 128 BW folosind o tehnică standard. Conform metodei de terapie utilizate, pacientele din grupul 2 au fost împărțite în trei subgrupuri: subgrupul 2-a - 20 de femei cu infertilitate endocrină, a căror corecție a maturării endometriale (CME) a fost efectuată utilizând duphaston (didrogesteron); subgrupul 2-6 - 20 de femei cu infertilitate endocrină, a căror CME a fost efectuată utilizând NO; subgrupul 2-b - 20 de femei cu infertilitate endocrină, a căror CME a fost efectuată utilizând o combinație de duphaston și NO.

Medicamentul Duphaston este un gestagen unic, a cărui structură moleculară este aproape identică cu progesteronul natural. Duphaston a fost prescris între zilele 12 și 25 ale ciclului menstrual într-o doză zilnică de 60 mg.

Expunerea la NO a fost efectuată utilizând dispozitivul Plazon (certificat de înregistrare în Ucraina nr. 5392/2006 din 04.08.2006), care generează NO gazos exogen din aerul atmosferic. Irigarea vaginală cu NO gazos a fost efectuată în zilele a 5-a, a 7-a, a 9-a, a 11-a ale ciclului menstrual utilizând un vârf vaginal special conectat la dispozitiv, care a fost introdus în vagin perpendicular pe suprafața fornixului posterior timp de 10 minute.
Nivelurile hormonale au fost determinate prin metoda radioimunoanalizei folosind kituri de testare cu reactivi (Ungaria). Nivelul hormonului foliculostimulant (FSH), hormonului luteinizant (LH), estradiolului a fost determinat în ziua 8-10 a ciclului, iar cel al progesteronului - în ziua 20-21.

La femeile sănătoase din grupul de control, în ziua 14-15 a ciclului, grosimea endometrului proliferativ în diametru crește cu 2-3 mm, menținându-și structura tristratificată, ajungând la 9-10 mm înainte de ovulație. În același timp, densitatea stratului funcțional al epiteliului crește, în special la limita cu stratul bazal, structura generală a mucoasei rămânând tristratificată. În ziua 15-17 a ciclului, grosimea endometrului a atins 10,5±0,85 mm, menținând o structură tristratificată. După ovulație, la femeile sănătoase, grosimea endometrului ajunge la 11-13 mm. Densitatea ecografică a endometrului crește uniform, iar până la începutul etapei medii de secreție, mucoasa uterină este un țesut omogen cu densitate ecografică medie. În etapa medie de secreție (ziua 20-26 a ciclului), diametrul mucoasei uterine ajunge la 12-15 mm. În stadiul avansat al secreției (ziua 27-30 a ciclului), densitatea ecografică totală a endometrului scade ușor. În structură devin vizibile zone mici cu densitate ecografică scăzută. În jurul mucoasei apare o margine eco-negativă de rejecție.

La femeile din grupul 2, s-au observat la 49 (54,4%) femei întârziere în creșterea foliculilor, reacție polimicrofoliculară pe termen scurt, apariție întârziată a foliculului dominant (DF), scurtarea fazei luteale a ciclului menstrual, ceea ce este tipic pentru deficitul de fază luteală (DPL). La 34 (37,8%), nu a existat ovulație, ceea ce confirmă indirect prezența sau predispoziția acestei categorii de paciente la PCOS.

Densitatea ecografică a mucoasei a crescut uniform odată cu dispariția structurii tristratificate, iar până la începutul etapei de secreție medie, endometrul la 39 (43,3%) paciente era un țesut omogen cu densitate ecografică medie - endometru secretor. După tratamentul cu duphaston (subgrupa 2-a), grosimea endometrului a crescut semnificativ (p < 0,05): înainte de tratament în perioada periovulatorie era de 5,5 ± 0,42 mm, după tratament - 6,4 ± 0,54 mm. În stadiul de secreție medie - 7,0 ± 0,5 mm și 7,2 ± 0,62 mm (respectiv), cu păstrarea ecoului M triliniar în 93,3% din observații. În subgrupa 2-a, creșterea grosimii endometrului până la mijlocul etapei de secreție poate indica un efect pozitiv al duphastonului asupra stării endometrului.

În subgrupurile 2-6 și 2-b, pe fondul utilizării de oxid nitric, grosimea endometrială în perioada periovulatorie a fost de 9,0±0,4 mm și, respectiv, 9,25±0,72 mm și a fost semnificativ mai mare (p < 0,05) comparativ cu grupul 2 (pacienți înainte de tratament) - 5,5±0,42 mm și subgrupul 2-a - 6,4±0,54 mm, neexistând diferențe semnificative față de grupul de control (10,5±0,85 mm).

Până la mijlocul etapei de secreție, grosimea endometrului în subgrupurile 2-6 și 2-c a fost de 10,0+0,16 mm și respectiv 10,5±0,32 mm (Tabelul 1). Valorile grosimii endometrului în aceste subgrupuri nu au diferit semnificativ, dar au fost semnificativ mai mici (p < 0,05) comparativ cu grupul de control format din femei (12,0±0,23 mm). Utilizarea NO a contribuit la transformarea endometrului triliniar al ecografului M în stadiul de secreție mijlocie într-un ecografu M omogen, eco-pozitiv, în 13,4±3,2% din cazuri în subgrupul 2-6 și în 26,7±1,7% din cazuri în subgrupul 2-c.

Astfel, metoda complexă propusă de tratament cu duphaston și NO într-un procent mai mare de cazuri (p < 0,05) promovează transformările secretorii ale endometrului (26,7±1,7%) conform datelor ecografice decât utilizarea izolată a NO (13,4±3,2%) și duphaston (6,6±2,2%).

Datele profilului hormonal al pacientelor examinate sunt prezentate în Tabelul 2, conform căruia nivelul FSH nu a diferit semnificativ. La pacientele cu infertilitate endocrină (grupul 2) în ciclul natural, conținutul de LH (5,8±0,3 UI/ml) a fost semnificativ (p < 0,05) mai mic comparativ cu pacientele din primul grup (de control) (11,6+0,5 UI/ml). Stimularea creșterii endometriale cu duphaston a contribuit la o creștere semnificativă (p < 0,05) a LH la pacientele din subgrupul 2-a (6,9±0,3 UI/ml) comparativ cu grupul 2 (5,8±0,3 UI/ml), însă, comparativ cu pacientele din grupul 1 (11,6+0,5 UI/ml), acest indicator a fost semnificativ (p < 0,05) mai mic.

Nivelul de LH datorat utilizării NO la pacienții din subgrupurile 2-6 (10,9±0,6 UI/ml) s-a apropiat de indicatorii grupului 1, drept urmare a devenit constant (p < 0,05) mai mare în comparație cu grupul 2 înainte de tratament (5,8±0,3 UI/ml) și cu pacienții din subgrupul 2-a (6,9±0,3 UI/ml). Conținutul de LH la pacienții din subgrupul 2-b (14,4±0,4 UI/ml) a fost constant (p < 0,05) mai mare în comparație cu pacienții din grupele 1, 2 și subgrupurile 2-a, 2-6.

Conținutul de estradiol a diferit semnificativ (p < 0,05) în toate grupurile și subgrupurile examinate și a avut un caracter multidirecțional: în grupul 2 (76±5,4 nmol/l) și în subgrupul 2-6 (98,0±2,3 nmol/l) concentrația de estradiol a fost mai mică, în subgrupurile 2-a (149±14 nmol/l) și 2-b (172,0±2,3 nmol/l) a fost mai mare în comparație cu grupul 1 (116+7,2 nmol/l).

Analizând modificările conținutului de estradiol în funcție de stimularea ovulației aplicată, se poate concluziona că, pe fondul administrării de NO (subgrupa 2-6), nivelul de estradiol (98,0±2,3 nmol/l) a fost semnificativ (p < 0,05) mai mic în comparație cu subgrupele 2-a și 2-b, iar pe fondul stimulării cu duphaston în combinație cu NO (subgrupa 2-b) - 172,0±2,3 nmol/l, ceea ce este semnificativ (p < 0,05) mai mare în comparație cu stimularea izolată cu duphaston la pacientele din subgrupa 2-a - 149±14 nmol/l.

La femeile din grupul 2 cu infertilitate endocrină înainte de tratament (6,7+1,1 ng/ml), precum și la femeile din subgrupul 2-a (8,3±0,6 ng/ml) cu stimulare a creșterii endometriale cu duphaston, conținutul de progesteron a fost semnificativ (p < 0,05) mai mic comparativ cu grupul 1 (17,3+1,2 ng/ml).

Utilizarea NO la femeile din subgrupurile 2-6 (16,2±0,7 ng/ml) și 2-b (26,3±4,8 ng/ml) a contribuit la o creștere sigură (p < 0,05) a concentrației de progesteron comparativ cu al doilea grup înainte de tratament (6,7+1,1 ng/ml) și subgrupul 2-a (8,3±0,6 ng/ml). La pacientele din subgrupul 2-6 (16,2±0,7 ng/ml) și grupul 1 (7,3±1,2 ng/ml), acești indicatori nu au diferit semnificativ. Metoda complexă propusă de stimulare a creșterii endometriale a contribuit într-o măsură mai mare la producerea de progesteron, ceea ce s-a manifestat printr-o creștere sigură a nivelului de progesteron la subgrupul 2-b comparativ cu subgrupul 2-6, unde NO a fost utilizat singur.

Astfel, utilizarea NO pe fondul stimulării creșterii endometriale cu duphaston (subgrupa 2-c) a contribuit la corectarea stării hormonale la pacientele cu infertilitate endocrină și s-a manifestat prin normalizarea nivelului de FSH, o creștere sigură (p < 0,05) a conținutului de LH, progesteron, estradiol în comparație cu indicatorii grupului de control. Metoda complexă propusă de stimulare a creșterii endometriale cu duphaston împreună cu NO a contribuit la o corecție mai semnificativă a fondului hormonal în comparație cu stimularea izolată cu duphaston și NO, ceea ce s-a manifestat printr-o creștere semnificativ mai mare (p < 0,05) a nivelului de LH, estradiol și progesteron.

Prof. I. Yu. Kuzmina, PhD OV Tkacheva, Prof. NA Shcherbina, DSc IN Shcherbina, Prof. OP Lipko, PhD OA Kuzmina. Metodă de pregătire a endometrului pentru implantare la femeile cu infertilitate endocrină // Jurnalul Medical Internațional nr. 4 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]