Insuficiență hepatică în chimioterapia cancerului

Nu există o definiție general acceptată a insuficienței hepatice (LF). Mulți medici înțeleg LF ca un sindrom care se dezvoltă în bolile hepatice acute sau cronice, principalul său mecanism patogenetic fiind insuficiența hepatocelulară și hipertensiunea portală.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Epidemiologie

Hepatita indusă de medicamente, de severitate variabilă, se dezvoltă la 2-10% dintre pacienții cu cancer spitalizați.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Motive

La pacienții vârstnici, efectul hepatotoxic al medicamentelor crește, ceea ce contribuie la dezvoltarea insuficienței hepatice, aceasta din cauza scăderii activității enzimelor implicate în biotransformarea medicamentelor, a scăderii volumului hepatic și a scăderii fluxului sanguin hepatic.

[ 11 ]

Cum se dezvoltă insuficiența hepatică în timpul chimioterapiei împotriva cancerului?

Metabolismul medicamentelor în ficat poate fi împărțit, deși oarecum condiționat, în faze:

• Faza 1 - metabolism care implică fracția microsomală a hepatocitelor, monooxigenazele, citocromul C reductaza și citocromul P450. Cofactorul universal în aceste sisteme este NADP redus.
• Faza 2 - biotransformarea, prin care trec medicamentele sau metaboliții acestora, esența fazei constând în conjugarea metaboliților cu molecule endogene. Sistemele enzimatice care asigură conjugarea nu sunt specifice ficatului, ele găsindu-se în concentrații destul de mari.
• Faza 3 - transport activ și excreție a produșilor biotransformați cu bila și urină.

Există mai multe mecanisme principale ale afectării hepatice induse de medicamente:

• Perturbarea proceselor metabolice în hepatocite (în special zona acinoasă).
• Distrugerea toxică a structurilor subcelulare.
• Inducerea răspunsurilor imune.
• Carcinogeneză.
• Întreruperea alimentării cu sânge a hepatocitelor.
• Exacerbarea leziunilor hepatocelulare preexistente.

Lista medicamentelor hepatotoxice

Simptomele insuficienței hepatice în timpul chimioterapiei împotriva cancerului

Manifestările clinice și morfologice ale afectării hepatice induse de medicamente se clasifică în necroză a hepatocitelor din zonele III și I ale acinilor, citopatii mitocondriale, steatohepatită, fibroză hepatică, leziuni vasculare, hepatită acută și cronică, reacții de hipersensibilitate, colestază acută și cronică, colangită, stază biliară.

Necroza hepatocitară a zonei acinoase III apare în cazul utilizării paracetamolului, salicilaților și cocainei. Lezarea hepatocitară în acest tip de leziune hepatică indusă de medicamente este cauzată de metaboliții activi ai medicamentelor care au o polaritate ridicată. Acești intermediari au un efect alchilant sau acetilant pronunțat, care este însoțit de o scădere a detoxifierii intracelulare și se caracterizează printr-o scădere semnificativă a conținutului de glutation (peptidă endogenă), unul dintre cei mai importanți agenți de detoxifiere intracelulară. Cursul clinic include afectarea altor organe și sisteme, în special a rinichilor, care se exprimă printr-o încălcare a funcțiilor acestora, până la dezvoltarea insuficienței renale acute.

Necroza hepatocitelor din prima zonă a acinului este cauzată de preparatele de fier și compușii organofosforici atunci când sunt administrați oral în doze mari. În tabloul clinic, nu există semne pronunțate de afectare renală în acest proces, dar se observă adesea leziuni ale tractului gastrointestinal (gastrită și enterită).

Citopatiile mitocondriale sunt asociate cu utilizarea antibioticelor tetraciclinice (doxiciclină) și analogilor nucleozidici pentru tratamentul infecțiilor virale (didanozină, zidovudină). Mecanismul acțiunii toxice se datorează blocării enzimelor lanțului respirator din mitocondrii. Caracteristicile morfologice ale afectării parenchimului hepatic sunt caracterizate prin necroza hepatocitelor, în principal în zona III. Din punct de vedere clinic, se observă hiperamonemie, acidoză lactică, hipoglicemie, sindrom dispeptic și polineuropatii.

Steatohepatita este cauzată de utilizarea estrogenilor sintetici, a antagoniștilor ionilor de calciu și a medicamentelor antimalarice. Clinic, leziunea se prezintă foarte frecvent, de la creșterea asimptomatică a activității transaminazelor până la dezvoltarea insuficienței hepatice fulminante (2-6% din cazurile de afectare medicamentoasă de acest tip), fiind posibilă și dezvoltarea sindromului colestatic.

Fibroza hepatică este asociată cu utilizarea citostaticelor, retinoizilor și compușilor de arsenic. Fibroza de diferite grade de severitate, ca proces morfologic, se dezvoltă odată cu afectarea parenchimului hepatic de aproape orice tip. Cu toate acestea, în unele variante de afectare hepatică indusă de medicamente, această caracteristică morfologică este principala, țesutul fibros formându-se în principal în spațiile perisinusoidale, provocând afectarea fluxului sanguin în sinusoide și, într-o măsură mult mai mică, afectarea funcției hepatocitelor. Manifestare clinică - hipertensiune portală non-cirotică.

Leziunile vasculare sunt reprezentate de pelioză, boală veno-ocluzivă și dilatarea sinusoidelor. Examinarea pacientului relevă un ficat mărit, ascită, citoliză pronunțată și icter ușor în stadiul inițial.

• Expansiunea sinusoidelor este localizată în principal în zona I a acinusului; procesul se observă la utilizarea contraceptivelor, steroizilor anabolizanți și azatioprinei.
• Pelioza este o variantă morfologică a afectării hepatice induse de medicamente, în care se formează cavități mari umplute cu sânge. Această afectare hepatică este cauzată de utilizarea contraceptivelor, androgenilor, steroizilor anabolizanți, medicamentelor antiestrogenice (tamoxifen) și medicamentelor antigonadotropice.
• Boala veno-ocluzivă este cel mai adesea asociată cu utilizarea citostaticelor (ciclofosfamidă, derivați de uree) și se caracterizează prin afectarea venelor hepatice mici din zona a treia a acinului, care sunt deosebit de sensibile la agenții toxici.

Hepatita acută a fost descrisă în cazul utilizării agenților antituberculoși (izoniazidă), aminoglicozidelor, medicamentelor antifungice (ketoconazol, fluconazol), androgenilor (flutamidă), fiind imposibil de prezis dezvoltarea hepatitei acute. Afectarea hepatică este detectată la aproximativ 5-8 zile de la începerea administrării medicamentului. Perioada preicterică se caracterizează prin simptome nespecifice de anorexie, dispepsie, adinamie. În perioada icterică se observă acolea, înnegrirea urinei, hepatomegalie, corelate cu o creștere a activității transaminazelor. Când medicamentul care probabil a cauzat boala este întrerupt, regresia simptomelor clinice are loc rapid, dar se poate dezvolta insuficiență hepatică fulminantă. Este imposibil de distins clinic și morfologic afectarea hepatică de acest tip de hepatita virală acută; severitatea infiltrației inflamatorii variază și se dezvoltă adesea necroza.

Hepatita cronică seamănă cu hepatita autoimună prin simptomele sale: nu există markeri ai infecției virale, iar în unele cazuri pot fi detectați autoanticorpi. Hepatita cronică indusă de medicamente este adesea detectată întâmplător, fără un episod anterior diagnosticat de hepatită acută. Tabloul morfologic este caracterizat în principal prin localizarea acinară și periportală a leziunilor, prezența unui număr mare de plasmocite în infiltrat și uneori prin fibroză pronunțată. Dintre medicamentele care pot provoca leziuni hepatice de acest tip, se pot observa izoniazida, nitrofuranii și antibioticele.

Reacțiile de hipersensibilitate sunt cauzate de sulfonamide, AINS, antitiroidiene și anticonvulsivante. Tabloul morfologic este de necroză „variegată”, implicarea căilor biliare în proces, infiltrare eozinofilică semnificativă a parenchimului hepatic, formarea de granuloame. Tabloul clinic al afectării hepatice este divers, de la manifestări ale hepatitei acute obișnuite cu activitate moderată până la forme extrem de active cu icter sever, artrită, vasculită cutanată, eozinofilie și hemoliză.

Colestaza tubulară se dezvoltă în cazul administrării de medicamente hormonale (androgeni, estrogeni) care conțin un inel ciclopentan perhidrofenantren. În plus, această patologie hepatică este cauzată de steroizi anabolizanți, ciclosporina A. Fiziopatologia procesului se bazează pe o scădere a fluxului biliar, care nu depinde de acizii biliari, o scădere a fluidității membranelor sinusoidale și a contractilității microfilamentelor peritubulare și o încălcare a densității contactelor intercelulare. Semnul morfologic este arhitectura conservată a ficatului, componenta colestatică afectează în principal zona III a acinului cu dezvoltarea unei reacții celulare slab exprimate. Principalele manifestări clinice includ mâncărime a pielii cu un nivel nesemnificativ de bilirubină, o creștere tranzitorie a activității transaminazelor, în timp ce o creștere a activității fosfatazei alcaline (AP) nu este întotdeauna înregistrată, aceasta rămânând adesea în valori normale.

În colestaza parenchimato-tubulară se observă leziuni mai semnificative ale hepatocitelor. Principalele medicamente care cauzează acest tip de afectare hepatică sunt sulfonamidele, penicilinele, macrolidele (eritromicina). Tabloul morfologic este reprezentat de o componentă colestatică, predominant în zonele III și I ale acinului, cu o reacție celulară pronunțată localizată preponderent portal, în timp ce eozinofilele se găsesc în cantități mari în infiltrat, fiind posibilă și formarea de granuloame. O caracteristică clinică distinctivă este un sindrom colestatic de lungă durată (câteva luni sau ani, în ciuda întreruperii tratamentului medicamentos).

Colestază intraductală. Canalele și tubulurile sunt umplute cu cheaguri care conțin bilirubină și bilă concentrată, fără o reacție inflamatorie în țesuturile înconjurătoare. Această leziune hepatică indusă de medicamente este foarte rară (o reacție similară a fost descrisă și în cazul utilizării exclusive a benoxiprofenului, al cărui tratament este în prezent interzis).

Nămolul biliar caracterizează încălcarea trecerii bilei prin canalele extrahepatice. Acest fenomen este cauzat de încălcarea transportului acizilor biliari în ficat și de excreția lipidelor prin bilă. Modificările proprietăților fizico-chimice ale bilei sunt combinate cu o creștere a conținutului de săruri de calciu ale medicamentelor. Principalele medicamente, a căror utilizare este asociată cu dezvoltarea sindromului de nămol, sunt antibioticele cefalosporinice (ceftriaxonă, ceftazidimă). Clinic, nămolul este adesea asimptomatic, dar unii pacienți dezvoltă un atac de colică biliară.

Colangita sclerozantă se dezvoltă atunci când agenții antitumorali (5-fluorouracil, cisplatină) sunt administrați direct în artera hepatică, prin radioterapie cu iradiere a abdomenului inferior. Tabloul clinic este caracterizat prin colestază persistentă și persistentă. Principalul semn prin care această complicație poate fi distinsă de colangita sclerozantă primară este integritatea canalelor pancreatice.

Diagnosticare

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Cercetare de laborator

Pentru a evalua deteriorarea hepatocitelor, se utilizează studii clinice și biochimice privind integritatea celulară, capacitatea excretorie și colestaza, funcția hepatică, activitatea mezenchimală și răspunsul imun.

Studiul integrității celulare

Simptomele clinice se manifestă prin intoxicație și icter de severitate variabilă. Testele enzimatice sunt indicatori extrem de sensibili ai citolizei hepatocitelor, ceea ce determină rolul lor în diagnosticul primar al hepatitei acute de diverse etiologii. Raportul AST/ALT este calculat, în mod normal, aproape de 1. Scăderea acestuia la mai puțin de 0,7 confirmă suplimentar prezența hepatică, iar o creștere la peste 1,3 - geneza non-hepatică a hiperenziemiei. O scădere deosebit de semnificativă a raportului este considerată un indicator al afectării hepatice severe. Pentru a evalua natura hiperenziemiei, dependența sa hepatogenă, se utilizează studii privind activitatea așa-numitelor enzime specifice ficatului - sorbitol dehidrogenază (SDH), aldolază fructoză-1-fosfat, urokinază și altele. Leziunile mai severe ale celulei hepatice apar din cauza distrugerii mitocondriilor și sunt însoțite de o creștere a nivelului de glutamat dehidrogenază (GLD).

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Studiul capacității excretorii și al colestezei

Indicii metabolismului bilirubinei completează semnificativ evaluarea clinică a icterului și determină gradul de afectare a parenchimului hepatic. Rezultatele determinării cantitative separate a fracțiilor libere și legate de bilirubină din sânge sunt mai informative. Indicele bilirubinei caracterizează raportul dintre fracția legată și conținutul său total în hepatita virală și atinge 50-60%, în timp ce în condiții fiziologice fracția legată este absentă sau conținutul acesteia nu depășește 20-25%. Clarificarea naturii icterului (predominanța citolizei sau a colestazei) este importantă pentru fundamentarea planului de tratament al pacientului și alegerea celor mai raționali agenți terapeutici. Colestaza este un concept funcțional care caracterizează o încălcare a fluxului biliar. În consecință, nu numai pigmenții biliari (glucuronidele de bilirubină), ca în icterul de natură citolitică, ci și alte componente ale bilei (acizi biliari, colesterol, enzime excretoare, adică fosfatază alcalină, leucin aminopeptidază (LAP), y-glutamil transpeptidază (SGT) și, în cazul colestezei prelungite, cupru) se acumulează în ficat și sânge. Apariția icterului în sine nu indică dezvoltarea colestezei. Semnele de afectare a fluxului biliar sunt mult mai puțin frecvente în formele anicterice de insuficiență hepatică. Criteriul pentru colestază în acest caz sunt datele ecografice ale ficatului, detectarea canalelor biliare dilatate.

Teste ale funcției hepatice

În cazul afectării extinse a parenchimului hepatic sau a NP fulminantă, sinteza aproape tuturor proteinelor plasmatice este redusă. O scădere a nivelului de albumină, colinesterază (ChE) și factori de coagulare din plasmă însoțește bolile hepatice cronice.

Studiul activității mezenchimale

Studiul se realizează prin determinarea nivelurilor de y-globuline, imunoglobuline și peptidă procolagen-III. Bolile hepatice cronice sunt însoțite de niveluri crescute de y-globuline, IgA, IgG și IgM. În plus, imunoglobulinemia indică procese autoimune pronunțate.

Evaluarea răspunsului imun

Această metodă este utilizată pentru diagnosticul diferențial și evaluarea evoluției bolilor hepatice.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Cercetare instrumentală

Pentru a confirma rezultatele diferitelor studii clinice și biochimice, se utilizează studii instrumentale precum CT, scintigrafia hepatică, ecografia și laparoscopia.

Tratamentul insuficienței hepatice în timpul chimioterapiei anticancerigene

Programul de tratament trebuie să fie cuprinzător și să includă două domenii principale (terapia etiotropă și patogenetică). Terapia etiotropă are ca scop corectarea terapiei antitumorale, fiind efectuată conform recomandărilor OMS, care distinge cinci grade de intensitate a efectelor secundare ale medicamentelor antitumorale și a manifestărilor de hepatotoxicitate, de la 0 - fără manifestări până la 4 - comă hepatică. Având în vedere acest lucru, a fost elaborată o ajustare a dozelor citostatice în funcție de funcția hepatică. Dacă parametrii de laborator continuă să se abată de la nivelul normal, se recomandă întreruperea terapiei antitumorale.

Reducerea dozei de antracicline cu 50%, a altor citostatice cu 25%, cu o creștere a nivelului de bilirubină totală de 1,26-2,5 ori, a transaminazelor de 2-5 ori.

Reducerea dozei de antracicline cu 75%, a altor citostatice cu 50%, cu o creștere a nivelului bilirubinei totale de 2,6-5 ori, a transaminazelor de 5,1-10 ori.

Programul de terapie patogenetică face distincție între terapia de bază și cea nespecifică.

Terapia de bază este un set de măsuri care nu sunt asociate cu utilizarea medicamentelor și care vizează asigurarea unui regim protector și a unei nutriții terapeutice adecvate.

Terapia medicamentoasă nespecifică include normalizarea homeostaziei aminoacizilor și electroliților, atingerea unui echilibru azotat pozitiv, prevenirea și tratamentul emboliei pulmonare (PE), precum și detoxifierea și terapia metabolică.

Tratament medicamentos

Terapia medicamentoasă implică utilizarea de medicamente cu efect țintit asupra afectării hepatice, medicamente care reduc absorbția amoniacului format în colon și medicamente care îmbunătățesc formarea amoniacului în ficat.

Medicamente care reduc formarea și absorbția amoniacului și a altor toxine formate în colon.

Lactuloză 10-30 ml de 3 ori pe zi, lactitol 0,3-0,5 g/kg pe zi. Doza se selectează individual, fiind optimă dacă se obțin scaune moi de 2-3 ori pe zi, la momentul prescripției.

Antibiotice (rifaximină, ciprofloxacină, metronidazol). Eficacitatea antibioticelor este similară cu cea a lactulozei. În plus, antibioticele ameliorează simptomele ejaculării pulmonare (EP) mai rapid și sunt mai bine tolerate decât lactuloza. Un dezavantaj semnificativ al tratamentului cu antibiotice este durata limitată de utilizare a acestora (5-7 zile).

Arsenalul de medicamente cu acțiune țintită asupra afectării hepatice este mic. Acestea includ ademetionina, acidul ursodeoxicolic (UDCA), fosfolipidele esențiale, flumecinolul și metadoxina.

Ademetionina este disponibilă în flacoane cu liofilizat pentru injecții și comprimate cu înveliș enteric. Medicamentul se administrează inițial parenteral în doze de 5-10 ml (400-800 mg) intravenos sau intramuscular timp de 10-14 zile, apoi în doze de 400-800 mg (1-2 comprimate) de 2 ori pe zi. Durata tratamentului este de 30 de zile. Dacă este necesar, este posibilă prelungirea sau repetarea tratamentului. Pacienții cu risc necesită administrare constantă de ademetionină pe tot parcursul chimioterapiei. Nu există contraindicații pentru utilizarea ademetioninei.

Indicații de utilizare:

• apariția icterului și a hiperfermentemiei (creșterea transaminazelor de 5 ori sau mai mult) cu hepatită toxică sau virală, cu colestază,
• pacienți infectați inițial cu virusurile hepatitei B și C,
• prevenirea hepatotoxicității la pacienții cu antecedente de afectare hepatică din cauza unor cure anterioare de polichimioterapie,
• reducerea manifestărilor deja dezvoltate ale hepatopatiei,
• polichimioterapie cu doze mari planificată,
• transplant de măduvă osoasă.

UDCA este un acid biliar terțiar format în hepatocite și intestin, hidrofil și netoxic. La prescrierea medicamentelor, se iau în considerare următoarele mecanisme: acțiune coleretică, imunomodulatoare, coleretică, antifibrotică, precum și efect citoprotector, care vizează hepatocitele și canalele biliare. Se prescrie în doze de 10-15 mg/kg pe zi până la rezolvarea colestazei. Agenții coleretici ajută la menținerea secreției biliare și previn îngroșarea bilei. Se recomandă utilizarea medicamentelor numai după încetarea completă a acoliei, altfel stimularea secreției biliare poate provoca hipertensiune biliară și poate contribui la progresia colestazei.

Medicamente coleretice care conțin bilă: bilă (utilizată după mese), flori de imortelă, mătase de porumb, infuzii coleretice, flacumină, tanacehol, extract de fructe de măceșe, vitamine liposolubile retinol + vitamina E, vitamina E, retinol.

Fosfolipidele, sau fosfogliceridele, aparțin clasei lipidelor extrem de specializate, fiind esteri ai acidului glicerofosforic. Funcția lor principală este de a forma un strat dublu lipidic în membranele celulare. Regimul recomandat pentru administrarea de fosfolipide + multivitamine este de 2 capsule de 2-4 ori pe zi, timp de cel puțin 2-3 luni, fosfolipide - 2-4 fiole a câte 5 ml, timp de 4-6 săptămâni (1 fiolă conține 250 mg de fosfolipide esențiale), capsulele fiind prescrise de 3 ori pe zi, timp de 4-6 săptămâni (înainte de mese). Prin prescrierea medicamentelor din acest grup, este posibil să se obțină efecte semnificative clinic:

• scăderea nivelului enzimelor hepatice indicatoare din plasma sanguină,
• reducerea peroxidării lipidice,
• reducerea severității deteriorării membranei,
• accelerarea regenerării hepatocitelor,
• îmbunătățirea proceselor metabolice care au loc în ficat.

Flumecinolul este clasificat ca inductor de tip fenobarbital. Administrarea sa observă o creștere semnificativă a conținutului total al enzimei cheie a sistemului monooxigenazei, citocromul P450, și crește, de asemenea, activitatea enzimei microsomale hepatice glutation-B transferază. Flumecinolul este indicat pacienților infectați inițial cu virusurile hepatitei B și C, precum și pacienților cu antecedente de reacții hepatice semnificative la terapia anterioară. Schema terapeutică recomandată pentru administrarea de flumecinol este de 10 mg/kg greutate corporală (dar nu mai mult de 800 mg) o dată pe săptămână. Pentru a reduce manifestările deja dezvoltate de hepatopatie - 1-2 doze de medicament; pentru a preveni manifestările de hepatotoxicitate, este necesară administrarea constantă a medicamentului pe tot parcursul chimioterapiei.

Metadoxina este o pereche de ioni formată din piridoxină și acid pirolidon-carboxilic. Medicamentul se administrează inițial pe cale orală, în doză de 5-10 ml (300-600 mg), intravenos sau intramuscular, timp de 10-14 zile, apoi în doză de 500-1000 mg (1-2 comprimate) de 2 ori pe zi. Pentru administrare intravenoasă, doza necesară se diluează în 500 ml de soluție izotonică de clorură de sodiu sau soluție de glucoză 5% și se administrează picurat, timp de 1,5 ore. Durata tratamentului este de 30 de zile. Dacă este necesar, tratamentul poate fi prelungit sau repetat. Utilizarea metadoxinei îmbunătățește starea subiectivă a pacienților și reduce semnele de depresie. Utilizarea metadoxinei este indicată:

• pacienți cu antecedente de boală hepatică alcoolică,
• pacienți cu antecedente de reacții hepatice toxice în timpul curelor anterioare de polichimioterapie,
• în timpul polichimioterapiei cu doze mari planificate,
• în timpul transplantului de măduvă osoasă.

Un medicament care îmbunătățește formarea amoniacului în ficat - ornitină aspartat - acționează asupra anumitor legături între metabolismul hepatic afectat și patogeneza emboliei pulmonare. Granulatul se dizolvă în 200 ml de lichid și se administrează după mese, iar concentratul perfuzabil se dizolvă în 500 ml de soluție perfuzabilă. Pacienților cu insuficiență hepatică cronică în perioada de remisie li se recomandă administrarea unor doze regulate de ornitină de 9-18 g pe zi.

Schema de aplicare a ornitinei

Granula	Concentrat pentru perfuzii
Hepatită cronică de diverse origini (inclusiv virală, toxică alcoolică), degenerare grasă	Hepatită cronică de diverse origini (inclusiv virală, toxică alcoolică), degenerare grasă
Pentru simptome severe, de 3 ori câte 2 pliculețe de granule pe zi.	Pentru simptome neurologice severe (doză mare) până la 4 fiole pe zi
Pentru simptome moderate, de 2-3 ori, câte 1 plic de granule pe zi.	Ciroză hepatică cu simptome moderate 1-4 fiole pe zi
Ciroză hepatică cu simptome severe de PE de 3 ori, 1-2 pliculețe de granule pe zi, în funcție de severitatea bolii.	Ciroză hepatică cu simptome severe de embolie pulmonară cu tulburări de conștiență (precomă) sau stare comatoasă, până la 8 fiole pe zi