Lista de medicamente hepatotoxice

Consecințele inducției și inhibării enzimatice

Ca urmare a inducerii enzimatice la șobolanii tratați cu fenobarbital, administrarea de tetraclorură de carbon a cauzat o necroză mai pronunțată a zonei 3.

Consumul de alcool crește semnificativ toxicitatea paracetamolului: leziuni hepatice semnificative sunt posibile cu doar 4-8 g de medicament. Se pare că acest lucru se datorează inducerii P450-3a (P450-II-E1) de către alcool, care joacă un rol important în formarea metaboliților toxici. În plus, este implicat în oxidarea nitrozaminelor în poziția alfa. Teoretic, acest lucru ar putea crește riscul de cancer la alcoolici. Cimetidina, care inhibă activitatea oxidazelor P450 cu funcție mixtă, reduce efectul hepatotoxic al paracetamolului. Omeprazolul are un efect similar. Dozele mari de ranitidină reduc, de asemenea, metabolizarea paracetamolului, în timp ce dozele mici cresc hepatotoxicitatea acestuia.

Administrarea de medicamente care induc enzime microsomale, cum ar fi fenitoina, duce la creșterea nivelurilor serice de GGT.

Ciuperci din genul Amanita

Consumul diferitelor ciuperci din genul Amanita, inclusiv A. phalloides și A. vema, poate duce la insuficiență hepatică acută. Boala poate fi împărțită în 3 stadii.

• Etapa I începe la 8-12 ore după consumul de ciuperci și se caracterizează prin greață, crampe abdominale și scaune moi sub formă de supă de orez. Durează 3-4 zile.
• Stadiul II se caracterizează printr-o ameliorare evidentă a stării pacienților.
• Stadiul III implică distrofie hepatică, renală și a sistemului nervos central cu distrugere masivă a celulelor. În ficat, se detectează o necroză pronunțată a zonei 3 în absența unei reacții inflamatorii semnificative. În cazurile fatale se observă steatoză hepatică. În ciuda leziunilor hepatice severe, recuperarea este posibilă.

Toxina faloidina din ciuperci inhibă polimerizarea actinei și provoacă colestază. Amanitina inhibă sinteza proteinelor prin inhibarea ARN-ului.

Tratamentul constă în susținerea funcției organelor vitale prin toate mijloacele posibile, inclusiv hemodializa. Există rapoarte despre transplantul de ficat reușit.

Salicilați

La pacienții care primesc salicilați pentru febră reumatică acută, artrită reumatoidă juvenilă, artrită reumatoidă la adulți și lupus eritematos sistemic se pot dezvolta leziuni hepatice acute și chiar hepatită cronică activă. Leziunile hepatice apar chiar și la niveluri serice scăzute de salicilat (sub 25 mg%).

Cocaină

În intoxicația acută cu cocaină și rabdomioliză, semnele biochimice ale afectării hepatice apar la 59% dintre pacienți.

Examinarea histologică a ficatului relevă necroza zonelor 1, 2 sau o combinație cu obezitatea cu picături mici din zona 1.

Metabolitul hepatotoxic este nitroxidul de norcocaină, care se formează prin N-metilarea cocainei cu participarea citocromului P450. Metaboliții extrem de reactivi afectează ficatul prin peroxidarea lipidelor, formarea de radicali liberi și legarea covalentă de proteinele hepatice. Hepatotoxicitatea cocainei este sporită de utilizarea inductorilor enzimatici, cum ar fi fenobarbitalul.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Hipertermie

Insolația este însoțită de afectarea hepatocitelor, care în 10% din cazuri este severă și poate duce la moartea victimei. Examinarea histologică relevă infiltrare pronunțată sub formă de picături fine de grăsime, stagnare sanguină, colestază (uneori ductală), hemosideroză și infiltrarea sinusoidelor cu celule primitive. În cazurile cu rezultat fatal, dilatarea venulelor sistemului portal este pronunțată. Examinarea biochimică poate observa o creștere a bilirubinei, a activității transaminazelor și o scădere a nivelului de protrombină și albumină din ser. Leziunile se dezvoltă ca urmare a hipoxiei și a efectului direct al temperaturii ridicate. Unele modificări pot fi asociate cu endotoxemie. Obezitatea crește riscul de afectare hepatică.

Insolația în timpul efortului fizic este caracterizată prin colaps, convulsii, hipertensiune arterială și hiperpirexie. Poate fi complicată de rabdomioliză și leziuni ale neuronilor cerebeloși. Tratamentul include hipotermie și rehidratare. Transplantul hepatic poate fi necesar.

3,4-metilendioximetanfetamina (ecstasy) poate provoca sindrom de hipertermie malignă cu necroză hepatocitară asemănătoare hepatitei virale. Poate fi necesar transplant hepatic.

Hipotermie

Deși la animalele de experiment în timpul hipotermiei se observă modificări semnificative la nivelul ficatului, la om acestea sunt nesemnificative. Probabilitatea apariției unor leziuni hepatice grave din cauza expunerii la temperaturi scăzute este mică.

Arsuri

În decurs de 36-48 de ore de la arsură, în ficat se dezvoltă modificări care seamănă cu imaginea intoxicației cu tetraclorură de carbon. Acestea sunt însoțite de modificări minore ale indicatorilor biochimici ai funcției hepatice.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Zona 1 de necroză hepatocitară

Modificările morfologice seamănă cu imaginea cu afectarea zonei 3, dar sunt limitate în principal la zona 1 (periportală).

Sulfat feros

Ingestia accidentală a unor doze mari de sulfat de fier duce la necroză coagulativă a hepatocitelor din zona 1 cu nucleopicnoză, cariorexis și absența sau inflamația ușoară.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Fosfor

Fosforul roșu este relativ netoxic, dar fosforul galben este extrem de otrăvitor - chiar și 60 mg poate fi fatal. Pulberea de fosfor galben, folosită pentru a ucide șobolani sau a face petarde, este ingerat accidental sau în scopuri suicidale.

Intoxicația provoacă iritații acute ale stomacului. În apele de clătire se poate detecta fosfor. Aerul expirat de pacient are un miros caracteristic de usturoi, iar fecalele sunt adesea fosforescente. Icterul se dezvoltă în ziua a 3-a-4-a. Intoxicația poate evolua fulminant, cu dezvoltarea comei și a decesului în decurs de 24 de ore sau, mai des, în primele 4 zile.

Biopsia hepatică relevă necroză în zona 1 cu infiltrație grasă de dimensiuni mari și medii. Inflamația este minimă.

Aproximativ jumătate din cazuri se termină cu recuperare, cu restabilirea completă a funcției hepatice. Nu există un tratament specific.

Citopatii mitocondriale

Efectul toxic al unor medicamente afectează în principal mitocondriile și constă, în special, în suprimarea activității enzimelor lanțului respirator. Clinic, aceasta se manifestă prin vărsături și letargie a pacientului. Se dezvoltă acidoză lactică, hipoglicemie și acidoză metabolică. Beta-oxidarea acizilor grași din mitocondrii este însoțită de dezvoltarea infiltrării grase sub formă de picături fine. Microscopia electronică relevă deteriorarea mitocondriilor. Leziunile toxice afectează multe sisteme de organe.

Valproat de sodiu

Aproximativ 11% dintre pacienții care primesc valproat de sodiu prezintă creșteri asimptomatice ale activității transaminazelor, care scad la reducerea dozei sau la întreruperea administrării medicamentului. Cu toate acestea, pot apărea reacții hepatice mai severe, inclusiv deces. Sunt afectați în mare parte copiii și tinerii - de la 2,5 luni până la 34 de ani, în 69% din cazuri vârsta pacienților nu depășește 10 ani. Bărbații sunt mai des afectați. Primele simptome apar în decurs de 1-2 luni de la începerea administrării medicamentului și nu apar după 6-12 luni de tratament. Primele manifestări includ vărsături și alterarea stării de conștiență, însoțite de hipoglicemie și tulburări de coagulare a sângelui. În plus, pot fi identificate și alte semne caracteristice sindromului de obezitate cu picături.

Biopsia relevă obezitate sub formă de picături mici, în principal în zona 1. În zona 3 se observă necroză hepatocitară de diferite grade de severitate. Microscopia electronică relevă leziuni mitocondriale.

Disfuncția mitocondrială, în special beta-oxidarea acizilor grași, este cauzată de valproatul de sodiu în sine sau de metaboliții săi, în special acidul 2-propilpentanoic. Polifarmacia, probabil prin inducție enzimatică, crește riscul de leziuni hepatice toxice fatale la copiii mici. Creșterea observată a amoniacului din sânge indică suprimarea enzimelor ciclului ureei în mitocondrii. Valproatul de sodiu suprimă sinteza ureei chiar și la persoanele sănătoase, provocând hiperamonemie. Reacțiile severe la medicament pot fi cauzate de deficiențe congenitale ale enzimelor ciclului ureei, ceea ce, totuși, nu a fost dovedit. Cu toate acestea, există un raport al unui pacient cu deficit congenital de carbamoiltransferază care a decedat după administrarea de valproat de sodiu.

Tetracicline

Tetraciclinele suprimă producția de proteine de transport care asigură eliminarea fosfolipidelor din hepatocit, ceea ce duce la dezvoltarea steatozei hepatice.

Au existat cazuri de femei însărcinate care au decedat din cauza insuficienței hepatorenale, apărută după administrarea intravenoasă de doze mari de tetraciclină pentru tratarea pielonefritei. În plus, steatoza hepatică acută din sarcină a fost asociată cu utilizarea tetraciclinei. Deși afectarea hepatică apare probabil doar în cazul administrării intravenoase de doze mari de tetracicline, aceste medicamente trebuie evitate la femeile însărcinate.

Analogi nucleozidici cu activitate antivirală

Studiile clinice cu FIAU (un derivat nucleozidic fluorurat de piridină propus inițial pentru tratamentul SIDA) la pacienți cu hepatită B cronică au dat rezultate dezamăgitoare. După 8-12 săptămâni, voluntarii au dezvoltat insuficiență hepatică, acidoză lactică, hipoglicemie, coagulopatie, neuropatie și insuficiență renală. Dintre aceștia, 3 pacienți au decedat din cauza insuficienței multiple de organe, iar 4 pacienți au necesitat transplant hepatic, timp în care 2 au decedat. Biopsia hepatică a relevat obezitate microvasculară și leziuni mitocondriale. Mecanismul de deteriorare constă probabil în încorporarea FIAU în genomul mitocondrial în locul timidinei.

La pacienții cu SIDA tratați cu didanozină s-a raportat hepatită fulminantă cu acidoză lactică severă. Unele reacții adverse ale zidovudinei și zalcitabinei sunt probabil legate de suprimarea sintezei ADN-ului mitocondrial. Lamivudina, un analog nucleozidic aflat în prezent în studiu clinic la pacienți cu hepatită B, nu are efecte toxice semnificative și nu suprimă replicarea ADN-ului mitocondrial în celulele intacte.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Steatohepatită

Reacția, numită steatohepatită nonalcoolică, seamănă histologic cu hepatita alcoolică acută; microscopia electronică dezvăluie uneori caracteristici ale fosfolipidozei lizozomale. Spre deosebire de hepatita alcoolică adevărată, corpii Mallory hialini se găsesc în zona 3.

Maleat de perhexilină

Maleatul de perhexilină, un analgezic care nu se mai utilizează astăzi, provoacă modificări histologice la nivelul ficatului care seamănă cu hepatita alcoolică acută. Leziunile sunt cauzate de absența la pacienți a unei gene care asigură oxidarea debrisochinei. Acest defect are ca rezultat o deficiență a reacției monooxidazei în microsomii hepatici.

Amiodaronă

Amiodarona, un medicament antiaritmic, poate provoca leziuni toxice la nivelul plămânilor, corneei, glandei tiroide, nervilor periferici și ficatului. La 15-50% dintre pacienți se observă o funcție hepatică biochimică afectată.

Leziunile hepatice toxice se dezvoltă de obicei la mai mult de un an de la începerea tratamentului, dar pot fi observate și în prima lună. Spectrul manifestărilor clinice este larg: de la o creștere asimptomatică izolată a activității transaminazelor până la hepatită fulminantă cu rezultat fatal. Efectul hepatotoxic se manifestă de obicei ca o creștere a activității transaminazelor și, rareori, ca icter. În cazul unei evoluții asimptomatice, leziunile hepatice sunt detectate doar în timpul unui test biochimic de sânge de rutină; ficatul nu se mărește întotdeauna. Dezvoltarea colestazei severe este posibilă. Amiodarona poate duce la dezvoltarea cirozei hepatice cu rezultat fatal. Efectul său toxic se poate manifesta și la copii.

Amiodarona are un volum mare de distribuție și un T1 _/2 lung, astfel încât nivelul său sanguin crescut după întreruperea administrării poate persista timp de mai multe luni. Amiodarona și principalul său metabolit, N-dezetilamiodaronă, pot fi detectați în țesutul hepatic timp de câteva luni după întreruperea administrării. Probabilitatea apariției și severitatea efectelor secundare depind de concentrația medicamentului în ser. Doza zilnică de amiodaronă trebuie menținută între 200-600 mg.

Amiodarona este iodată, ceea ce duce la o densitate tisulară crescută la tomografia computerizată. Totuși, acest lucru nu corespunde gradului de afectare hepatică.

Modificările histologice seamănă cu hepatita alcoolică acută cu fibroză și uneori cu proliferare marcată a căilor biliare mici. Se poate dezvolta ciroză hepatică severă. Microscopia electronică relevă corpi lamelari ai lizozomilor încărcați cu fosfolipide și care conțin figuri de mielină. Aceștia sunt întotdeauna detectați în timpul tratamentului cu amiodaronă și indică doar contactul cu medicamentul, nu intoxicația. Incluziuni similare au apărut în culturile de hepatocite de șobolan expuse la amiodaronă și deetilamiodaronă. Macrofagele granulare mărite din zona 3 cu corpi lizozomali, care aparent conțin iod, pot servi ca un marker precoce al efectului hepatotoxic al amiodaronei. Este posibil ca medicamentul în sine sau principalul său metabolit să suprime fosfolipazele lizozomale, care asigură catabolismul fosfolipidelor.

Fosfolipidoză similară se poate dezvolta în cazul nutriției parenterale și al tratamentului cu trimetoprim/sulfametoxazol (Septrin, Bactrim).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Estrogeni sintetici

Tratamentul cancerului de prostată cu doze mari de estrogeni sintetici poate provoca o imagine asemănătoare hepatitei alcoolice.

Antagoniști ai calciului

Tratamentul cu nifedipină și diltiazem poate duce la dezvoltarea steatohepatitei, dar nu există suficiente date pe această temă.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Amodiacină

Amodiachina este un medicament antimalaric care poate provoca o reacție hepatică de severitate variabilă la 4-15 săptămâni după începerea tratamentului. Gradul de afectare hepatică depinde de doză și de durata tratamentului. Amodiachina nu este utilizată în prezent pentru prevenirea malariei. În culturile de celule de mamifere, medicamentul inhibă sinteza proteinelor.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ]

Cianamidă

Cianamida este un inhibitor al aldehidei dehidrogenază utilizat pentru a produce o aversiune față de alcool. La pacienții care primesc acest medicament, în absența simptomelor de afectare hepatică, biopsia a relevat hepatocite cu aspect de sticlă mată în zona 3, asemănătoare celulelor care conțin HBsAg. Cu toate acestea, aceste hepatocite nu s-au colorat cu orceină și au fost PAS-pozitive. Nu au fost detectate după întreruperea administrării medicamentului.

[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

Fibroză

Fibroza apare în majoritatea leziunilor hepatice induse de medicamente, dar este caracteristica predominantă doar în câteva cazuri. Țesutul fibros se depune în spațiul Disse și interferează cu fluxul sanguin sinusoidal, provocând hipertensiune portală noncirotică și disfuncție hepatocitară. Leziunea este cauzată de metaboliți toxici ai medicamentelor și este de obicei localizată în zona 3; excepția este metotrexatul, care afectează zona 1.

[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

Metotrexat

Leziunile hepatice în timpul tratamentului cu metotrexat sunt cauzate de formarea unui metabolit toxic în microzomi, care provoacă fibroză și duce în cele din urmă la ciroză. Se poate dezvolta cancer hepatic primar. Hepatotoxicitatea apare de obicei în timpul terapiei pe termen lung, cum ar fi în cazul psoriazisului, artritei reumatoide sau leucemiei. În artrita reumatoidă, riscul de leziuni hepatice toxice este mai mic decât în psoriazis. Leziunile hepatice sunt rareori evidente clinic. Biopsia hepatică relevă de obicei modificări reversibile în timp, deși s-au observat leziuni hepatice severe la 3 din 45 de pacienți cu poliartrită reumatoidă. Gradul de fibroză poate varia de la minim, fără semnificație clinică, până la semnificativ, inclusiv ciroză, moment în care administrarea medicamentului trebuie întreruptă.

Severitatea fibrozei este determinată de doză și durata tratamentului. Administrarea a 5 mg la intervale de cel puțin 12 ore de trei ori pe săptămână (adică 15 mg/săptămână) este considerată sigură. Biopsia hepatică înainte de tratament trebuie efectuată numai la pacienții cu risc crescut care consumă cantități semnificative de alcool sau au antecedente de boli hepatice. Activitatea transaminazelor este un indicator slab al bolilor hepatice, dar trebuie măsurată lunar; activitatea crescută a transaminazelor este o indicație pentru biopsie hepatică. Biopsia hepatică se efectuează, de asemenea, la toți pacienții care au luat metotrexat timp de 2 ani sau au primit o doză cumulată de medicament care depășește 1,5 g.

Examinarea cu ultrasunete (US) poate detecta fibroza și poate determina indicațiile pentru oprirea tratamentului cu metotrexat. Există raportări de transplant hepatic la pacienți cu leziuni hepatice severe cauzate de metotrexat.

Alte medicamente citostatice

Gradul de hepatotoxicitate al altor medicamente citostatice variază. Ficatul este surprinzător de rezistent la deteriorarea cauzată de aceste medicamente, posibil datorită activității sale proliferative scăzute și capacității de detoxifiere ridicate.

Medicamentele citostatice în doze mari determină o creștere a nivelului transaminazelor. Metotrexatul, azatioprina și ciclofosfamida provoacă necroză a hepatocitelor din zona 3, fibroză și ciroză. După tratamentul leucemiei cu citostatice, s-a observat dezvoltarea unei scleroze moderate a unor zone portale, ceea ce a dus la apariția unui tablou de hipertensiune portală idiopatică.

Boala veno-ocluzivă poate fi asociată cu tratamentul cu ciclofosfamidă, busulfan sau iradiere cu raze X. În cazul administrării de citarabină, se observă dezvoltarea colestazei, a cărei severitate depinde de doza medicamentului. Tratamentul cu azatioprină poate fi complicat de dezvoltarea colestazei hepato-canaliculare. În cazul tratamentului cu hormoni steroizi sexuali sau anabolizanți, se observă dilatarea sinusoidală, pelioză și dezvoltarea tumorilor hepatice. Atunci când sunt combinate, efectul toxic al medicamentelor poate fi amplificat, de exemplu, efectele 6-mercaptopurinei sunt amplificate de doxorubicină.

Utilizarea pe termen lung a medicamentelor citostatice (pacienți după transplant renal sau copii cu leucemie limfocitară acută) duce la hepatită cronică, fibroză și hipertensiune portală.

Arsenic

Compușii organici trivalenți cu arsen sunt deosebit de toxici. Hipertensiunea portală în absența cirozei a fost raportată în tratamentul pe termen lung al psoriazisului cu trioxid de arsen 1% (soluție Fowler). Intoxicația acută cu arsen (probabil omicidă) provoacă fibroză perisinusoidală și boală veno-ocluzivă.

În India, arsenicul din apa potabilă și remediile populare poate fi cauza hipertensiunii portale „idiopatice”. Fibroza tracturilor portale și scleroza ramurilor venei porte se găsesc în ficat. Dezvoltarea angiosarcomului a fost descrisă.

[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

Clorură de vinil

Contactul industrial pe termen lung cu clorura de vinil are ca rezultat dezvoltarea unei reacții hepatotoxice. Inițial, apare scleroza venulelor portale din zona 1, manifestată clinic prin splenomegalie și hipertensiune portală. Ulterior, se pot dezvolta angiosarcom hepatic și pelioză. Semnele histologice precoce ale contactului cu clorura de vinil includ hiperplazia focală a hepatocitelor și hiperplazia mixtă focală a hepatocitelor și celulelor sinusoide. Aceste modificări sunt urmate de dezvoltarea fibrozei portale subcapsulare și perisinusoidale.

Vitamina A

Vitamina A este din ce în ce mai utilizată în dermatologie, pentru prevenirea cancerului, a hipogonadismului și de către persoanele cu tulburări de alimentație. Semnele de intoxicație apar atunci când sunt administrate în doză de 25.000 UI/zi timp de 6 ani sau 50.000 UI/zi timp de 2 ani. Abuzul de alcool crește severitatea intoxicației.

Manifestările intoxicației includ greață, vărsături, hepatomegalie, modificări ale testelor biochimice și hipertensiune portală. Se poate dezvolta ascită din cauza acumulării de exudat sau transudat. Histologic, se detectează hiperplazia celulelor care depozitează grăsime (celule Ito) care conțin vacuole ce prezintă fluorescență în lumina UV. Se pot dezvolta fibroză și ciroză.

Rezervele de vitamina A sunt metabolizate lent, așa că aceasta poate fi detectată în ficat timp de mai multe luni după oprirea tratamentului.

Retinoizi

Retinoizii sunt derivați ai vitaminei A, care sunt utilizați pe scară largă în dermatologie. Leziunile hepatice severe pot fi cauzate de etretinat, care are o structură similară cu retinolul. Metaboliții săi, acitretin și izotretinoin, au, de asemenea, un efect hepatotoxic.

Leziuni vasculare

Utilizarea contraceptivelor sau terapia cu steroizi anabolizanți poate fi complicată de dilatarea focală a sinusoidelor din zona 1. Apar hepatomegalie și dureri abdominale, iar activitatea enzimelor serice crește. Arteriografia hepatică evidențiază ramuri dilatate și subțiate ale arterei hepatice și contrast parenchimatos inegal.

Oprirea terapiei hormonale duce la inversarea acestor modificări.

O imagine similară se observă la administrarea de azatioprină după transplantul de rinichi. După 1-3 ani, pacienții pot dezvolta fibroză hepatică și ciroză.

Pelioză

Această complicație are ca rezultat formarea unor cavități mari umplute cu sânge, adesea căptușite cu celule sinusoidale. Acestea sunt distribuite neuniform și au un diametru de la 1 mm până la câțiva centimetri. Formarea cavităților se poate baza pe trecerea globulelor roșii prin bariera endotelială a sinusoidelor, evidențiată prin microscopie electronică, cu dezvoltarea ulterioară a fibrozei perisinusoidale.

Pelioza este observată în cazul utilizării contraceptivelor orale, în cazul tratamentului cu tamoxifen pentru cancerul de sân și la bărbații care utilizează androgeni și steroizi anabolizanți. Pelioza a fost descrisă după transplantul de rinichi. Se poate dezvolta și în cazul tratamentului cu danazol.

Boala veno-ocluzivă

Venele hepatice mici din zona 3 sunt deosebit de sensibile la leziuni toxice, dezvoltând edem subendotelial și ulterior colagenizare. Boala a fost descrisă pentru prima dată în Jamaica ca o leziune toxică a celor mai mici vene hepatice de către alcaloizii pirolizidinici conținuți în frunzele de senecio, care făceau parte din unele soiuri de ceai medicinal. Ulterior a fost identificată în India, Israel, Egipt și chiar Arizona. Dezvoltarea sa este asociată cu consumul de grâu contaminat cu heliotrop.

În stadiul acut, boala se manifestă ca un ficat mărit și dureros, ascită și icter ușor. Ulterior, sunt posibile recuperarea completă, decesul sau trecerea la un stadiu subacut cu hepatomegalie și ascită recurentă. În stadiul cronic, se dezvoltă ciroza, care nu are caracteristici distinctive. Boala este diagnosticată prin biopsie hepatică.

Azatioprina provoacă endoteliită. Utilizarea pe termen lung a azatioprinei după transplantul de rinichi sau ficat este asociată cu dilatație sinusoidală, pelioză, boală vodcă (VOD) și hiperplazie nodulară regenerativă a ficatului.

Tratamentul cu medicamente citostatice, în special ciclofosfamidă, azatioprină, busulfan, etopozidă, precum și iradierea totală la o doză mai mare de 12 Gy sunt însoțite de dezvoltarea bolii votive (VOD). VOD se poate dezvolta și în cazul terapiei citostatice cu doze mari după transplantul de măduvă osoasă. Morfologic, se caracterizează prin afectarea extinsă a zonei 3, care acoperă hepatocitele, sinusoidele și în special venulele hepatice mici. Clinic, VOD se manifestă prin icter, mărirea și durerea ficatului și creșterea în greutate corporală (ascite). La 25% dintre pacienți, este severă și duce la deces în decurs de 100 de zile.

Iradierea ficatului. Ficatul este destul de sensibil la radioterapia. Hepatita prin radiații se dezvoltă atunci când doza totală de radiații la nivelul ficatului atinge sau depășește 35 Gy (10 Gy pe săptămână). Semnele de boală hepatică hepatică (BOV) apar la 1-3 luni după terminarea terapiei. Acestea pot fi tranzitorii, dar în cazuri severe duc la deces prin insuficiență hepatică. Examinarea histologică relevă hemoragii în zona 3, fibroză și obliterarea venulelor hepatice.

Ocluzia venei hepatice (sindromul Budd-Chiari) a fost descrisă după utilizarea contraceptivelor orale și în timpul tratamentului cu azatioprină după transplantul de rinichi.