Imunodeficiență primară

Imunodeficiența primară - tulburări congenitale ale sistemului imunitar asociate defectelor genetice ale uneia sau mai multor componente ale sistemului imunitar, și anume imunitatea celulară și umorală, fagocitoza, sistemul complementar. Starea de imunodeficiență primară (IDS) sunt numai cazuri de perturbare persistentă a funcției efectoare finală a legăturii lezate, caracterizată prin stabilitate și caracteristici de laborator reproductibile.

Ce este imunodeficiența primară?

Imaginea clinică a stărilor imunodeficienței primare se caracterizează prin boli infecțioase repetate și cronice, în unele forme crescând frecvența alergiilor, bolilor autoimune și dezvoltarea unor tumori maligne. Uneori, imunodeficiența primară poate fi de lungă durată asimptomatică.

Epidemiologie

Defectele genetice ale sistemului imunitar sunt rare, conform celor mai frecvente estimări, de aproximativ 1 la 10.000 de nașteri. Cu toate acestea, prevalența diferitelor forme de PIDS nu este aceeași. Reprezentările privind frecvența diferitelor forme de PIDD pot fi obținute prin familiarizarea cu numeroasele registre ale imunodeficiențelor primare, care se desfășoară în diferite țări și chiar în regiuni. Imunodeficiența primară umorală primară, care este asociată atât cu simplitatea diagnosticului, cât și cu supraviețuirea mai bună a acestor pacienți. În schimb, în grupul de deficit imun sever combinat, cei mai mulți pacienți mor în primele luni de viață, de multe ori fara diagnostic in vivo. Imunodeficiență primară cu alte defecte majore are adesea vneimmunnye clinice și de laborator markeri luminoase, care facilitează diagnosticarea, imunodeficiență combinată cu ataxia-telangiectazia, sindromul Wiskott-Aldrich, candidoza mucocutanată cronică.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]

Cauze imunodeficiența primară

În prezent, au fost descifrate mai mult de 140 defecte moleculare genetice precise care duc la disfuncții imune persistente. Genele defecte au fost cartografiate, au fost asociate produse anormale asociate și au fost stabilite celule afectate de diferite forme de imunodeficiență primară.

În legătură cu disponibilitatea limitată a diagnosticului genetic molecular al imunodeficienței primare, o abordare fenotipică predomină în practica clinică de zi cu zi, pe baza parametrilor imunologici și clinici externi ai diferitelor forme de IDS.

[8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Simptome imunodeficiența primară

În ciuda eterogenității pronunțate atât a manifestărilor clinice, cât și a celor imunologice, este posibilă identificarea caracteristicilor comune caracteristice tuturor formelor de imunodeficiență primară.

Imunodeficiența primară are o caracteristică de bază - sensibilitatea inadecvată la infecții, în timp ce alte manifestări ale deficienței imune; Frecvența crescută a alergiilor și a manifestărilor autoimune, precum și a tendinței pentru neoplazie, sunt relativ mici și extrem de inegale.

Leziunile alergice sunt necesare pentru sindromul Wiskott-Aldrich și sindromul hiper IgE și învățare, cu deficit de selectiv (dermatita atopică, astm) - apar la 40%, cu modelul de flux normal. In medie, manifestări alergice apar la 17% dintre pacienți. Foarte important pentru înțelegerea observării reacțiilor alergice ca leziunile alergice la multe dintre cele mai severe forme de deficit imun primar (ID) absent, împreună cu pierderea capacității de a produce IgE și dezvolta întârziat reacții de hipersensibilitate de tip pseudoallergy (parallergicheskie) reacția (toksikodermiya, exantem intoleranței de droguri și produse alimentare ) sunt posibile cu orice formă de identitate, inclusiv cele mai profunde.

Distrugerea autoimuna a fost detectat la 6% dintre pacienți, care este mult mai des decât într-o populație pediatrică normală, dar frecvența lor este foarte inegală. Artrita reumatoida, sindromul sklerodermopodobny, anemie hemolitică, endocrinopatii autoimune apar cu frecvență crescută în anumite imunodeficiențe primare, cum ar fi candidoza mucocutanată cronică, imunodeficiențe comune variabile, deficit selectiv de IgA. Psevdoautoimmunnye leziune (artrita reactiva, citopenie infecțioasă, hepatita virală), poate avea loc în orice formă de imunodeficiență primară.

Același lucru este valabil și pentru bolile maligne care apar cu frecvență crescută numai cu unele forme de imunodeficiență primară. Aproape toate cazurile de neoplazie malignă reprezintă ataxia-telangiectasia, sindromul Wiskott-Aldrich și deficiența imună variabilă generală.

Infecțiile care însoțesc imunodeficiența primară au o serie de trăsături distinctive. Acestea se caracterizează prin:

• curs cronic sau recurent, tendința de a progresa;
• polytopic (leziuni multiple ale diferitelor organe și țesuturi);
• polietiologic (sensibilitate la mai mulți agenți patogeni în același timp);
• incompletența purificării organismului de la agenții patogeni sau efectul incomplet al tratamentului (lipsa ciclicității normale a sănătății bolii sănătății).

Formulare

Clasificarea fenotipică a imunodeficienței primare:

• sindroame de insuficiență a anticorpilor (imunodeficiență primară umorală):
• în special defectele celulare (limfoide) de imunitate;
• sindroame de deficiență imună combinată severă (SCID),
• defectele de fagocitoză;
• deficit complement;
• imunodeficiența primară (PIDC) asociată cu alte defecte majore (altele clar delimitate de PIDC).

[15], [16], [17], [18],

Diagnostice imunodeficiența primară

Imunodeficiența primară are un set caracteristic de semne clinice și anamnestice, care permit să se suspecteze o formă de deficiență imună primară.

Prevalența imunodeficienței primare a celulelor T

• Apariție precoce, întârzieri în dezvoltarea fizică.
• Candidoza din gură.
• Erupții cutanate, păr răsturnat.
• Diaree prelungită.
• Infecții oportuniste: Pneurnocystis Pneumocystis carinii, infecție CMV cauzată de virusul Epstein-Barr (sindromul limfoproliferativ), post-vaccinare infecție BCG sistemică, exprimat candidoza.
• Reacțiile grefă-gazdă (GVHD).
• Anomalii osoase: deficit de adenozin deaminază, nigism datorită extremităților scurte.
• Hepatosplenomegalia (sindromul de unguent)
• Maladii neoplazice

Imunodeficiența primară a celulelor B predominantă

• Debutul bolii după dispariția din circulație a anticorpilor materni.
• Infecții respiratorii repetate: cauzate de bacterii gram-pozitive sau gram-negative, micoplasma; otita medie, mastoidita, sinuzita cronică, pneumonie si pneumonie lobară, bronșiectazii, infiltrate pulmonare, granulomul (imunodeficiență variabilă comună); pneumonie cauzată de Pneumocystis carinii (sindromul hiper-IgM legat de X).
• Leziuni ale sistemului digestiv: sindroame de malabsorbție, boli cauzate de Giardia Cryptosporidia (sindromul hiper-IgM legat de X), Campylobacter; colangită (X-linked hiper-IgM Sindromul splenomegaliei (sindromul hiper-IgM CVID, X-linked); hiperplazie limfoidă nodulară, ileita, colita (CVID).
• leziuni musculo-scheletice: artrită (bacterii, micoplasme, neinfectioasa) sau dermatomiozita fasceita cauzate de enterovirus (agamaglobulinemia X-legate).
• Leziuni ale SNC: moningoencefalita cauzată de enterovirusuri.
• Alte semne: limfadenopatia care afectează ganglionii limfatici abdominali, toracici (OVIN); neutropenie.

Defectele de fagocitoză

• Apariția precoce a bolii.
• Boli cauzate de bacterii gram-pozitive și gram-negative, organisme catalazice pozitive (boală granulomatoasă cronică).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Leziunile pielii (dermatita seboreică, impetigo) inflamația fibrei libere fără puroi (defect de aderare a leucocitelor).
• Ulterior, prolapsul cordonului ombilical (defect de adeziune a leucocitelor).
• Ganglionii limfatici (limfadenita purulentă) (hiper-IgE-sitzcr)
• Boli ale sistemului respirator: pneumonie, abcese, pneumatologie (sindrom hiper-IgE).
• Tulburări ale cavității bucale (parodontită, ulcere, abcese)
• Boli ale tractului gastrointestinal: boala Crohn, obstrucția părții antrale a stomacului, abcesul hepatic.
• Leziunea oaselor: osteomielita.
• Boli ale tractului urinar: obstrucția vezicii urinare.

Defecte de completare

• Debutul bolii la orice vârstă.
• Creșterea sensibilității la infecții din cauza lipsei de C1q, C1r / C1, C4, C2, C3 (streptococ, boli infecțioase neisserial); C5-C9 (boli infecțioase neisserial), factorul D (boli infecțioase repetate); factorul B, factorul I, properdine (boli infecțioase neisserial).
• Tulburări reumatoide (cel mai adesea cu deficiență de componente timpurii.
• lupus eritematos sistemic, lupus eritematos discoid, dermatomiozita, sclerodermie, vasculite, dezavantaje legate de glomerulonefrită membrano: C1q, C1r / C1s, C4, C2; C6 și C7 (rareori) (lupus eritematos sistemic); C3, factorul F (glomerulonefrita).
• Deficit de inhibitor de C1-esterază (angioedem, lupus eritematos sistemic).

Cercetare de laborator

Diagnosticul de diagnostic al imunodeficienței primare necesită utilizarea combinată a metodelor de evaluare a imunității utilizate pe scară largă, precum și studiile complexe costisitoare, de obicei disponibile numai centrelor specializate de cercetare medicală.

La începutul anilor 80 ai secolului trecut, L.V. Kovalchuk și A.N. Cheredeev a evidențiat testele de screening pentru evaluarea sistemului imunitar și le-a sugerat să le numească teste de nivel 1. Acestea includ:

• teste clinice de sânge:
• studiul concentrației serice a imunoglobulinelor M, G, A; un test pentru infecția cu HIV (adăugat mai târziu din cauza dezvoltării pandemiei HIV).

Determinarea rolului supraaccentuată concentrației serice de IgM, IgG, IgA (total) în diagnosticul unei afecțiuni, cum ar fi imunodeficiență primară. Impreuna, aceste studii de până la 70% atunci când au fost lider pentru diagnostic. În același timp, conținutul de informații relativ scăzut determinarea subclaselor IgG. Pierderea completă a subclase individuale aproape nu se produce, dar o scădere relativă a cotei lor găsite la o varietate de condiții clinice, inclusiv la distanță de simptom al statelor imunodeficiență. Mai adânc estimarea imunitatea celulei B ar putea necesita determinarea răspunsului în anticorpi la vaccin (difteric-tetanic sau vaccin pneumococic) determinarea IgG sinteza in vitro în culturi de limfocite periferice după stimularea prin mitogeni și prezența anticorpilor anti-CD40 și limfokine studiază răspunsul proliferativ în celula vitro B pe anti-CD40 și interleukină-4.

Programul extins de evaluare a imunității include o determinare cito-fluorometrică a antigenilor CD ai limfocitelor din sângele periferic la pacienții cu imunodeficiență primară:

• Celulele T (CD3)
• T helper (CD4)
• T-ucigași (CD8)
• Celulele NK (CD16 / CD56)
• Limfocite B (CD19.20);
• Memorie cu celule T (CD45RO).

[19], [20], [21], [22], [23]

Tratament imunodeficiența primară

Imunodeficiența primară este cel mai adesea detectată la copii, de obicei deja în copilărie. Unele forme de imunodeficiență primară (de exemplu, nedostatichnost selectiv IgA), o parte substanțială a pacienților este bine compensată, astfel încât acestea să poată fi detectate mai întâi la adulți ca fundal manifestări clinice, precum și sub forma unei constatări aleatorii. Din păcate, imunodeficiență primară extrem de periculos slab la terapia și, prin urmare, o semnificativă, iar în unele nosologii parte predominantă a acestor pacienți nu supraviețuiesc la maturitate si ramane cunoscut in primul rand pediatri (deficit imun sever combinat, ataxie-telangiectazie, sindromul Wiskott-Aldrich, sindromul hiper-IgE etc.). Cu toate acestea, progresele realizate în tratamentul și, în unele cazuri, alți factori individuali conduc la faptul că un număr tot mai mare de pacienți chiar și cu imunodeficiență primară severă a supraviețui până la maturitate.

Imunodeficiența primară este tratată pe fundalul utilizării metodelor de izolare (disociere) a pacienților cu surse de infecție. Gradul necesar de disociere variază de la blocul abacteritic (gnotobiologic) până la modul general, în funcție de forma imunodeficienței primare. În timpul de compensare sunt necesare defecte imune și manifestări infecțioase non-acute, în cele mai multe forme de imunodeficiență primară măsuri restrictive stricte: copiii trebuie să meargă la școală și să participe la jocuri de la egal la egal, inclusiv sport. În același timp, este foarte important să le educăm pe nefumăreți și să nu le supuneți fumatului pasiv, cu atât mai mult cu folosirea drogurilor. Este extrem de important să existe toaletă de piele și mucoase, aplicarea pe scară largă a metodelor fizice de suprimare a infecției.

Pacienți cu imunodeficiență primară toate formele de deficit sever de anticorpi totale și deficit imun celular sever nu se poate vaccina cu vaccinuri vii impotriva poliomielitei, rujeolei, oreionului, rubeolei, varicela, tuberculoza din cauza riscului de dezvoltare a infecțiilor vaccin. Paralitic poliomielită encefalită cronică, cu eliberare susținută de poliovirus descris de multe ori pentru desemnarea aleatorie vaccinuri vii astfel de pacienți. În mediul acasă al acestor pacienți, este de asemenea necesar să se utilizeze numai vaccinul polio inactivat. Observațiile de copii infectați cu HIV, au arătat că, atunci când nivelul de celule CD4 în 200 ui din cererea de mai sus este vaccinuri vii în condiții de siguranță. Cu toate acestea, copiii cu imunodeficiență primară nu sunt capabile de răspuns cu anticorpi, prin urmare, încearcă să le vaccineze ineficiente. Utilizarea vaccinurilor vii deficit selectiv în condiții de siguranță în IgA, candidoză mucocutanată la pacienți cu imunodeficiență primară imunitatea celulelor intacte la alte antigene, în cazul defectelor fagocitoză (cu exceptia vaccinului BCG) și se completează. Pacienții cu răspuns suficient de anticorpi (de exemplu, deficit de subclasa IgG, ataxie-telangiectazie) poate fi administrat vaccin inactivat.

Principiile generale ale terapiei antimicrobiene la pacienții cu imunodeficiență primară sunt: administrarea precoce a antibioticelor cu spectru larg sau sulfonamide combinate cu amenințarea de infecție; schimbarea timpurie a medicamentului cu ineficiențele sale, dar pe termen lung (până la 3-4 săptămâni sau mai mult) utilizate într-un efect pozitiv al unui anumit medicament; administrarea parenterală, intravenoasă și intramusculară a medicamentelor; și simultan antifungice, conform indicatiilor, antimicobacteriene, antivirale și antiprotozoare terapiei antimicrobiene durată medie pentru pacienții cu imunodeficiență primară, în funcție de manifestările clinice și tolerabilitatea tratamentului pe termen lung poate fi, o viață; periodic sau anti-recurent sau episodic. Terapia antivirală este utilizată cu succes în multe imunodeficiențe. In gripa utilizate amantadina, inhibitori rimantadină și neuraminidaza, zanamivir si oseltamivir. Cand episoade de boli grave Herpes simplex, varicela zoster prescrie aciclovir, în timp ce parainfluenza și infecția cu virusul sincitial respirator - ribavirină. Administrarea topică a cidofovir poate fi utilizat pentru tratamentul unui episod grav de contagiosum infecție molluscum. Se recomandă prescrierea antibioticelor preventive înainte de intervențiile dentare și chirurgicale. Antibiotice profilactice pe termen lung utilizate în sindroamele de imunodeficiență cu dezvoltarea rapidă a complicațiilor infecțioase în deficit de complement, la pacientii splenectomized cu sindrom Wiskott-Aldrich, defecte fagocitare severe, precum și la pacienții cu deficit de anticorpi pentru a dezvolta infecție, deși terapia de substituție cu imunoglobulină. Cel mai frecvent prescris amoxicilină sau dicloxacillin 0,5 și 1,0 g pe zi: o altă schemă destul de eficient bazat pe recepția de azitromicină într-o doză zilnică de 5 mg / kg, dar nu mai mult de 250 mg, fiind dată într-o singură etapă, în primele trei zile consecutive la fiecare 2 săptămână. Profilaxia recomandată pneumoniei Pneumocystis (patogen Pneumocystis carinii sau jiraveci) Atunci când un primar pe termen lung sau imunodeficiențe celule T secundare, în cazul în care nivelul de limfocite CD4 scade sub 200 celule / ml la copiii sub 5 ani, cel puțin 500 celule / ml de la 2 la 5 ani, mai puțin de 750 celule / ul vechi de 1 an la 2 ani și mai puțin de 1500 celule / mm pentru copii de până la 1 an. Profilaxia se realizează trimetoprimsulfometaksozolom viteza de 160 suprafață corporală mg / m2 de trimetoprimului sau 750 mg / m2 și pentru sulfometaksozolu zi. Doza zilnică este împărțită în două doze și date primelor trei zile din fiecare săptămână.

Corecția imunodeficienței (imunocorecție) poate fi realizată numai prin utilizarea unor metode speciale de tratament. Metodele de imunocorrecție pot fi împărțite în 3 grupe:

1. Immunorekonstruktsiya - care este, restaurarea imunității, de regulă, transplantul de celule vii polipotante hematopoietice
2. Terapia de substituție - înlocuirea factorilor de imunitate lipsă.
3. Terapia imunomodulatoare este un efect asupra statutului imunitar al unui organism care este perturbat prin mecanisme de reglementare cu ajutorul imunomodulatorilor de medicamente capabile să stimuleze sau să inhibe imunitatea și întregul sau componentele sale individuale.

Metodele de imunorefecție se bazează în principal pe transplantul de măduvă osoasă sau pe celulele stem derivate din sângele ombilical.

Scopul transplantului de măduvă osoasă la pacienții cu imunodeficiență primară este să furnizeze beneficiarului celule hematopoietice normale care pot corecta defectul genetic al sistemului imunitar.

Deoarece primul transplant de măduvă osoasă la pacienți cu imunodeficiență primară în lume, în 1968 au fost mai mult de 800 de astfel de transplanturi numai pacientii SCID au supraviețuit aproximativ 80% din beneficiarii de nefraktsinirovannogo măduvă osoasă HLA-identice și 55% dintre destinatari măduvă osoasă haploidentical sărăcite celulelor T. Pe langa SCID transplant de măduvă osoasă au primit 45 de pacienți cu sindrom Omeina au supraviețuit 75% dintre pacienții care au primit HLA identic de măduvă osoasă donatoare SIBS și 41% dintre pacienții care au primit măduvă osoasă HLA-identice. Au supraviețuit 40 din 56 pacienți au primit hiper-IgM-sindromul BMT X-linked (deficit de ligand CD40).

Cea mai comună variantă a terapiei de substituție pentru pacienții cu imunodeficiență primară este utilizarea imunoglobulinei alogene. Inițial, s-au creat imunoglobuline pentru injectarea intramusculară și, în ultimii ani, utilizarea imunoglobulinelor pentru administrarea intravenoasă a devenit dominantă. Aceste preparate nu conțin proteine de balast, de mare concentrație, permițând să ajungă rapid și ușor nivelul necesar de IgG la un pacient relativ nedureros, în condiții de siguranță în sindromul hemoragic, au o jumătate de viață normală a IgG, rareori provoca reacții adverse. Un dezavantaj semnificativ îl reprezintă costul ridicat și tehnologia complexă de preparare a acestor medicamente. În străinătate, s-au folosit pe scară largă metode de perfuzii hipodermice lente de 10-16% din imunoglobulină inițial dezvoltate pentru injectare intramusculară; preparatele similare nu trebuie să conțină merziolate. Imunodeficiența primară, în care este indicată terapia cu imunoglobulină, este indicată mai jos.

Imunodeficiențe primare, în care este indicată terapia cu imunoglobuline

• Sindroamele deficienței anticorpilor
• X-legat și autosomal atamaglobulinemia recesivă.
• OVIN, care include deficiența ICOS, receptorii Baff, CD19, TACI.
• Sindromul Hyper IgM (forme recesive legate de X și autozomale).
• Hipogamaglobulinemia infantilă tranzitorie.
• Deficit de subclase IgG cu sau fără deficit de IgA.
• Deficit de anticorpi la niveluri normale de imunoglobuline
• Imunodeficiență primară combinată