Imunodeficiență primară

Imunodeficiență primară - tulburări congenitale ale sistemului imunitar asociate cu defecte genetice ale uneia sau mai multor componente ale sistemului imunitar, și anume imunitatea celulară și umorală, fagocitoza și sistemul complementului. Stările de imunodeficiență primară (SDI) includ doar cazuri de afectare persistentă a funcției efectoare finale a legăturii deteriorate, caracterizate prin stabilitate și caracteristici de laborator reproductibile.

Ce este imunodeficiența primară?

Tabloul clinic al stărilor de imunodeficiență primară este caracterizat prin boli infecțioase repetate și cronice, unele forme având o incidență crescută a alergiilor, bolilor autoimune și a dezvoltării unor tumori maligne. Uneori, imunodeficiența primară poate fi asimptomatică pentru o lungă perioadă de timp.

Epidemiologie

Defectele genetice ale sistemului imunitar sunt rare, conform celor mai comune estimări, fiind de aproximativ 1 la 10.000 de nașteri. În același timp, prevalența diferitelor forme de sindrom imunodeficitar înțepător (SIP) nu este aceeași. O idee despre frecvența diferitelor forme de SIP poate fi obținută prin analiza numeroaselor registre de imunodeficiențe primare menținute în diferite țări și chiar regiuni. Imunodeficiența primară umorală este cea mai frecventă, fiind asociată atât cu ușurința diagnosticării, cât și cu supraviețuirea mai bună a acestor pacienți. Dimpotrivă, în grupul de deficiențe imune combinate severe, majoritatea pacienților decedează în primele luni de viață, adesea fără a primi un diagnostic pe viață. Imunodeficiența primară cu alte defecte majore are adesea markeri clinici și de laborator extraimuni clari care facilitează diagnosticul, deficiența imună combinată cu ataxie-telangiectazie, sindromul Wiskott-Aldrich, candidoza mucocutanată cronică.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Cauze imunodeficiență primară

În prezent, au fost descifrate peste 140 de defecte genetice moleculare precise care duc la disfuncții imune persistente. Au fost cartografiate genele defectuoase, au fost identificate produse anormale asociate cu acestea și celule afectate de diferite forme de imunodeficiență primară.

Datorită disponibilității limitate a diagnosticului genetic molecular al imunodeficienței primare, în practica clinică de zi cu zi predomină abordarea fenotipică bazată pe parametri imunologici și clinici externi ai diferitelor forme de IDS.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Simptome imunodeficiență primară

În ciuda eterogenității pronunțate atât a manifestărilor clinice, cât și a celor imunologice, este posibil să se identifice caracteristici comune tuturor formelor de imunodeficiență primară.

Imunodeficiența primară are ca caracteristică principală o susceptibilitate inadecvată la infecții, în timp ce alte manifestări ale imunodeficienței; frecvența crescută a alergiilor și a manifestărilor autoimune, precum și tendința la neoplazie sunt relativ mici și extrem de neuniforme.

Leziunile alergice sunt obligatorii pentru sindromul Wiskott-Aldrich și sindromul hiper-IgE și sunt mai frecvente în deficiența selectivă (dermatită atopică, astm bronșic) - apar la 40%, având o evoluție normală. În medie, manifestările alergice apar la 17% dintre pacienți. Este foarte important pentru înțelegerea naturii reacțiilor alergice să observăm că leziunile alergice în majoritatea formelor severe de imunodeficiență primară (DI) sunt absente, odată cu pierderea capacității de a produce IgE și de a dezvolta reacții de hipersensibilitate de tip întârziat; reacțiile pseudoalergice (paralergice) (toxicodermie, exantem în intoleranța medicamentoasă și alimentară) sunt posibile în orice forme de DI, inclusiv în cele mai profunde.

Leziunile autoimune se întâlnesc la 6% dintre pacienți, ceea ce este mult mai frecvent decât în populația pediatrică normală, dar frecvența lor este foarte inegală. Artrita reumatoidă, sindromul sclerodermiei-like, anemia hemolitică, endocrinopatiile autoimune se întâlnesc cu frecvență crescută în unele imunodeficiențe primare, cum ar fi candidoza cutanată-mucoasă cronică, imunodeficiența variabilă comună, deficitul selectiv de IgA. Leziunile pseudoautoimune (artrita reactivă, citopenia infecțioasă, hepatita virală) pot fi observate în orice formă de imunodeficiență primară.

Același lucru este valabil și pentru bolile maligne, care apar cu o frecvență crescută doar în unele forme de imunodeficiență primară. Aproape toate cazurile de neoplazie malignă sunt ataxie-telangiectazie, sindrom Wiskott-Aldrich și imunodeficiență variabilă comună.

Infecțiile care însoțesc imunodeficiența primară au o serie de caracteristici distinctive. Acestea se caracterizează prin:

• curs cronic sau recurent, tendință de progresie;
• politopicitate (leziuni multiple ale diferitelor organe și țesuturi);
• polietiologie (susceptibilitate la mai mulți agenți patogeni simultan);
• curățarea incompletă a organismului de agenți patogeni sau efectul incomplet al tratamentului (lipsa unui ciclu normal sănătate-boală-sănătate).

Formulare

Clasificarea fenotipică a imunodeficienței primare:

• sindroame de deficit de anticorpi (imunodeficiență primară umorală):
• defecte imune predominant celulare (limfoide);
• sindroame imunodeficiență combinată severă (SCID),
• defecte de fagocitoză;
• deficit de complement;
• tulburare imunodeficiențială primară (BIP) asociată cu alte defecte majore (alte BIP bine definite).

[ 14 ]

Diagnostice imunodeficiență primară

Imunodeficiența primară are un set caracteristic de semne clinice și anamnestice care permit suspectarea uneia sau altei forme de imunodeficiență primară.

Imunodeficiență primară predominantă a celulelor T

• Debut precoce, dezvoltare fizică întârziată.
• Candidoză orală.
• Erupții cutanate, subțierea părului.
• Diaree prelungită.
• Infecții oportuniste: Pneurnocystis carinii, CMV, infecție cu virusul Epstein-Barr (sindrom limfoproliferativ), infecție sistemică BCG postvaccinare, candidoză severă.
• Boala grefă-contra-gazdă (GVHD).
• Anomalii osoase: deficit de adenozin deaminază, nanism din cauza membrelor scurte.
• Hepatosplenomegalie (sindromul Omenn)
• Neoplasme maligne

Imunodeficiență primară predominantă a celulelor B

• Debutul bolii după dispariția anticorpilor materni din circulație.
• Infecții respiratorii recurente: cauzate de bacterii gram-pozitive sau gram-negative, micoplasme; otită medie, mastoidită, sinuzită cronică, bronhopneumonie și pneumonie lobară, bronșiectazii, infiltrate pulmonare, granuloame (imunodeficiență variabilă comună); pneumonie cauzată de Pneumocystis carinii (sindrom hiper-IgM legat de X).
• Leziuni ale sistemului digestiv: sindroame de malabsorbție, boli cauzate de Giardia Cryptosporidia (sindromul hiper-IgM legat de X), Campylobacter; colangită (sindromul hiper-IgM legat de X), splenomegalie (CVID, sindromul hiper-IgM legat de X); hiperplazie limfoidă nodulară, ileită, colită (CVID).
• Afecțiuni musculo-scheletice: artrită (bacteriană, micoplasmatică, neinfecțioasă), dermatomiozită sau fasciită cauzată de enterovirusuri (agamaglobulinemie legată de cromozomul X).
• Leziuni ale SNC: moningoencefalită indusă de enterovirus.
• Alte semne: limfadenopatie care afectează ganglionii limfatici abdominali și toracici (CVID); neutropenie.

Defecte de fagocitoză

• Debutul precoce al bolii.
• Boli cauzate de bacterii gram-pozitive și gram-negative, organisme catalază-pozitive (boală granulomatoasă cronică).
• Staphylococcus, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Leziuni cutanate (dermatită seboreică, impetigo) inflamația țesutului lax fără puroi (defect de aderență leucocitară).
• Desprinderea tardivă a cordonului ombilical (defect de aderență leucocitară).
• Ganglioni limfatici (limfadenită purulentă) (hiper-IgE-sicrom)
• Boli ale sistemului respirator: pneumonie, abcese, pneumatocel (sindrom hiper-IgE).
• Leziuni orale (parodontoză, ulcere, abcese)
• Boli gastrointestinale: boala Crohn, obstrucție antrală gastrică, abcese hepatice.
• Leziune osoasă: osteomielită.
• Boli ale tractului urinar: obstrucția vezicii urinare.

Defecte de complement

• Boala poate începe la orice vârstă.
• Susceptibilitate crescută la infecții asociată cu deficitul de C1q, C1r/C1s, C4, C2, C3 (boli infecțioase streptococice, boli infecțioase neisseriale); C5-C9 (boli infecțioase neisseriale), factor D (boli infecțioase recurente); factor B, factor I, properdină (boli infecțioase neisseriale).
• Afecțiuni reumatoide (cel mai adesea cu deficit de componente timpurii).
• Lupus eritematos sistemic, lupus discoid, dermatomiozită, sclerodermie, vasculită, glomerulonefrită membranoproliferativă asociată cu deficit de: C1q, C1r/C1s, C4, C2; C6 și C7 (rar) (lupus eritematos sistemic); C3, factor F (glomerulonefrită).
• Deficit de inhibitor al esterazei C1 (angioedem, lupus eritematos sistemic).

Cercetare de laborator

Diagnosticul de laborator al imunodeficienței primare necesită utilizarea combinată atât a metodelor utilizate pe scară largă pentru evaluarea imunității, cât și a studiilor complexe și costisitoare, care sunt în general disponibile doar centrelor de cercetare medicală specializate.

La începutul anilor '80 ai secolului trecut, LV Kovalchuk și AN Cheredeev au identificat teste de screening pentru evaluarea sistemului imunitar și au sugerat să le numim teste de nivel 1. Acestea includ:

• analiză clinică de sânge:
• studiu al concentrației serice a imunoglobulinelor M, G, A; test pentru infecția cu HIV (adăugat ulterior în legătură cu dezvoltarea pandemiei de HIV).

Este dificil să supraestimăm rolul determinării concentrației serice de IgM, IgG, IgA (total) în diagnosticarea unei afecțiuni precum imunodeficiența primară. Aceste studii explică până la 70% din cazurile în care s-au dovedit a fi principale pentru stabilirea unui diagnostic. În același timp, conținutul informațional al determinării subclaselor de IgG este relativ scăzut. Pierderea completă a subclaselor individuale este aproape niciodată întâlnită, dar o scădere relativă a ponderii acestora a fost constatată într-o varietate de afecțiuni clinice, inclusiv cele departe de complexul simptomatic al stărilor de imunodeficiență. O evaluare aprofundată a imunității celulelor B poate necesita determinarea răspunsului anticorpilor la vaccinare (vaccin diftero-tetanic sau pneumococic), determinarea sintezei IgG in vitro într-o cultură de limfocite periferice la stimularea cu mitogeni și prezența anti-CD40 și limfokine, studierea răspunsului proliferativ al celulelor B in vitro la anti-CD40 și interleukina-4.

Programul extins de evaluare imună utilizat în prezent include determinarea citofluorimetrică a antigenelor CD din limfocitele din sângele periferic la pacienții cu imunodeficiență primară:

• Celule T (CD3)
• T-helperi (CD4)
• T-ucigași (CD8)
• Celule NK (CD16/CD56)
• Limfocite B (CD19,20);
• Celule T de memorie (CD45RO).

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Tratament imunodeficiență primară

Imunodeficiența primară este cel mai adesea detectată la copii, de obicei în copilăria timpurie. Unele forme de imunodeficiență primară (de exemplu, deficitul selectiv de IgA) sunt bine compensate la o proporție semnificativă de pacienți, astfel încât pot fi detectate pentru prima dată la adulți atât pe fondul manifestărilor clinice, cât și ca o constatare accidentală. Din păcate, imunodeficiența primară este extrem de periculoasă, puțin receptivă la terapie și, prin urmare, o problemă semnificativă, iar în unele nozologii, majoritatea acestor pacienți nu supraviețuiesc până la vârsta adultă și rămân cunoscuți în principal pediatrilor (imunodeficiență combinată severă, ataxie-telangiectazie, sindromul Wiskott-Aldrich, sindromul hiper-IgE etc.). Cu toate acestea, succesele obținute în tratament și, în unele cazuri, alți factori individuali duc la faptul că un număr tot mai mare de pacienți, chiar și cu forme severe de imunodeficiență primară, supraviețuiesc până la vârsta adultă.

Imunodeficiența primară se tratează prin utilizarea metodelor de izolare (separare) a pacienților de sursele de infecție. Gradul de separare necesar variază de la bloc abacterian (gnotobiologic) până la o secție cu regim general, în funcție de forma imunodeficienței primare. În perioada de compensare a defectului imunitar și în afara exacerbării manifestărilor infecțioase, nu sunt necesare măsuri restrictive stricte pentru majoritatea formelor de imunodeficiență primară: copiii ar trebui să meargă la școală și să participe la jocuri cu colegii lor, inclusiv la sport. În același timp, este foarte important să fie crescuți ca nefumători și să nu fie expuși fumatului pasiv și, în special, consumului de droguri. Igiena pielii și a mucoaselor și utilizarea pe scară largă a metodelor fizice de suprimare a infecției sunt extrem de importante.

Pacienții cu imunodeficiență primară, cu toate formele de deficit total de anticorpi sever și imunodeficiență celulară profundă, nu pot fi vaccinați cu vaccinuri vii împotriva poliomielitei, rujeolei, oreionului, rubeolei, varicelei, tuberculozei, din cauza riscului de a dezvolta infecții induse de vaccin. Poliomielita paralitică, encefalita cronică, excreția prelungită de poliomielită au fost descrise în mod repetat cu administrarea accidentală de vaccinuri vii la astfel de pacienți. În mediul casnic al acestor pacienți, trebuie utilizat și doar vaccinul poliomielitic inactivat. Observațiile copiilor infectați cu HIV au arătat că, la un nivel de celule CD4 peste 200 per µl, utilizarea vaccinurilor vii este sigură. Cu toate acestea, copiii cu imunodeficiență primară nu sunt capabili de un răspuns anticorp, astfel încât încercările de vaccinare a acestora sunt ineficiente. Utilizarea vaccinurilor vii este sigură în caz de deficit selectiv de IgA, candidoză mucocutanată la pacienții cu imunodeficiență primară cu imunitate celulară păstrată față de alți antigeni, cu defecte de fagocitoză (cu excepția vaccinului BCG) și complement. Pacienților cu un răspuns anticorp suficient (de exemplu, cu insuficiență a subclaselor IgG, ataxie-telangiectazie) li se pot prescrie vaccinuri inactivate.

Principiile generale ale terapiei antimicrobiene la pacienții cu imunodeficiență primară sunt următoarele: prescrierea precoce a antibioticelor cu spectru larg sau a sulfonamidelor combinate dacă există risc de infecție; schimbarea precoce a medicamentului dacă acesta este ineficient, dar utilizarea pe termen lung (până la 3-4 săptămâni sau mai mult) dacă un anumit medicament are un efect pozitiv; administrarea parenterală, intravenoasă și intralezională largă a medicamentelor; prescrierea simultană a agenților antifungici și, dacă este indicat, antimicobacterieni, antivirali și antiprotozoari. Durata terapiei antimicrobiene la pacienții cu imunodeficiență primară, în funcție de manifestările clinice și tolerabilitatea tratamentului, poate fi pe termen lung, pe tot parcursul vieții; antirecidivă periodică sau episodică. Terapia antivirală este utilizată cu succes pentru multe imunodeficiențe. Pentru gripă se utilizează amantadină, rimantadină sau inhibitori de neuraminidază, zanamivir și oseltamivir. În episoadele severe de Herpes simplex, varicelă și zona zoster se prescrie aciclovir; în parainfluență și infecție respiratorie sincițială se prescrie ribavirina. Administrarea locală de cidofovir poate fi utilizată pentru a trata un episod sever de infecție cu molluscum contagiosum. Administrarea preventivă de antibiotice este, de asemenea, recomandată înainte de intervențiile stomatologice și chirurgicale. Administrarea profilactică pe termen lung a antibioticelor este utilizată în sindroamele imunodeficienței cu dezvoltarea rapidă a complicațiilor infecțioase în deficiențele de complement, la pacienții splenectomizați cu sindrom Wiskott-Aldrich, defecte fagocitare severe și la pacienții cu deficit de anticorpi împotriva infecțiilor care se dezvoltă, în ciuda terapiei de substituție cu imunoglobuline. Cel mai frecvent prescris regim este amoxicilina sau dicloxacilina la 0,5-1,0 g pe zi: un alt regim destul de eficient se bazează pe administrarea de azitromicină la o doză zilnică de 5 mg/kg, dar nu mai mult de 250 mg, administrată într-o singură priză, primele trei zile consecutive la fiecare 2 săptămâni. În cazul imunodeficiențelor severe primare sau secundare cu celule T, se recomandă profilaxia pneumoniei cu Pneumocystis (cauzată de Pneumocystis carinii sau jiraveci) dacă nivelul limfocitelor CD4 scade sub 200 celule/μl la copiii cu vârsta peste 5 ani, sub 500 celule/μl între 2 și 5 ani, sub 750 celule/μl între 1 an și 2 ani și sub 1500 celule/μl la copiii cu vârsta sub 1 an. Prevenirea se efectuează cu trimetoprim-sulfametoxazol în doză de 160 mg/m2 de suprafață corporală pentru trimetoprim sau 750 mg/m2 pentru sulfametoxazol pe zi. Doza zilnică este împărțită în 2 doze și administrată în primele trei zile ale fiecărei săptămâni.

Corectarea imunodeficienței (imunocorecția) poate fi realizată numai prin utilizarea unor metode speciale de tratament. Metodele de imunocorecție pot fi împărțite în 3 grupe:

1. Imunoreconstrucția - adică restaurarea imunității, de obicei prin transplantul de celule stem hematopoietice pluripotente vii
2. Terapia de substituție - reaprovizionarea factorilor imuni lipsă.
3. Terapia imunomodulatoare este un efect asupra stării imune afectate a organismului prin mecanisme de reglare care utilizează imunomodulatoare, medicamente care pot stimula sau suprima sistemul imunitar în ansamblu sau componentele sale individuale.

Metodele de imunoreconstrucție se bazează în principal pe transplantul de măduvă osoasă sau de celule stem obținute din sângele cordonului ombilical.

Scopul transplantului de măduvă osoasă la pacienții cu imunodeficiențe primare este de a furniza receptorului celule hematopoietice normale, capabile să corecteze defectul genetic al sistemului imunitar.

De la primele transplanturi de măduvă osoasă la pacienți cu imunodeficiență primară în 1968, peste 800 de astfel de transplanturi au fost efectuate la nivel mondial la pacienți doar cu SCID; aproximativ 80% dintre pacienții care au primit măduvă osoasă nefracționată cu HLA identică și 55% dintre pacienții care au primit măduvă osoasă cu depleție de celule T haploidentice au supraviețuit. Pe lângă SCID, 45 de pacienți cu sindrom Omein au primit transplanturi de măduvă osoasă; 75% dintre pacienții care au primit măduvă osoasă cu HLA identică de la donatori frați au supraviețuit, iar 41% dintre pacienții care au primit măduvă osoasă cu HLA identică au supraviețuit. Patruzeci din cei 56 de pacienți cu sindrom hiper-IgM legat de X (deficit de ligand CD40) care au primit BMT au supraviețuit, de asemenea.

Cea mai comună opțiune pentru terapia de substituție la pacienții cu imunodeficiență primară este utilizarea imunoglobulinelor alogene. Inițial, imunoglobulinele au fost create pentru administrare intramusculară, iar în ultimii ani, utilizarea imunoglobulinelor pentru administrare intravenoasă a devenit dominantă. Aceste medicamente nu conțin proteine de balast, sunt foarte concentrate, ceea ce permite atingerea ușoară și rapidă a nivelului dorit de IgG la pacient, sunt relativ nedureroase, sigure pentru sindromul hemoragic, au un timp de înjumătățire normal al IgG și rareori provoacă efecte secundare. Un dezavantaj semnificativ este costul ridicat și tehnologia complexă de preparare a acestor medicamente. În străinătate, metodele de perfuzie subcutanată lentă de imunoglobulină 10-16%, dezvoltate inițial pentru administrare intramusculară, au devenit larg răspândite; astfel de medicamente nu ar trebui să conțină timerosal. Imunodeficiența primară, pentru care este indicată terapia cu imunoglobuline, este enumerată mai jos.

Imunodeficiențe primare pentru care este indicată terapia cu imunoglobuline

• Sindroame de deficit de anticorpi
• Atamaglobulinemie legată de X și autozomal recesivă.
• CVID, inclusiv deficit de ICOS, receptori Baff, CD19, TACI.
• Sindromul hiper IgM (forme legate de X și autozomal recesive).
• Hipogamaglobulinemie infantilă tranzitorie.
• Deficit de subclase de IgG cu sau fără deficit de IgA.
• Deficit de anticorpi cu niveluri normale de imunoglobuline
• Imunodeficiență primară combinată