Terapia fotodinamică pentru cancer

În ultimii ani, în tratamentul bolilor oncologice, s-a acordat o atenție sporită dezvoltării unor metode precum terapia fotodinamică a cancerului. Esența metodei constă în acumularea selectivă a unui fotosensibilizator după administrare intravenoasă sau locală, urmată de iradierea tumorii cu o sursă de lumină laser sau non-laser cu o lungime de undă corespunzătoare spectrului de absorbție al sensibilizatorului. În prezența oxigenului dizolvat în țesuturi, are loc o reacție fotochimică cu generarea de oxigen singlet, care deteriorează membranele și organitele celulelor tumorale și provoacă moartea acestora.

Terapia fotodinamică a cancerului, pe lângă efectul fototoxic direct asupra celulelor tumorale, perturbă și alimentarea cu sânge a țesutului tumoral din cauza deteriorării endoteliului vaselor de sânge din zona expunerii la lumină, reacțiilor citokinice cauzate de stimularea producției factorului de necroză tumorală, activarea macrofagelor, leucocitelor și limfocitelor.

Terapia fotodinamică pentru cancer are un avantaj față de metodele tradiționale de tratament datorită distrugerii selective a tumorilor maligne, posibilității de a efectua mai multe cure de tratament, absenței reacțiilor toxice, efectelor imunosupresoare, complicațiilor locale și sistemice și posibilității de a efectua tratamentul în regim ambulatoriu.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Cum se efectuează terapia fotodinamică pentru cancer?

Terapia fotodinamică a cancerului se efectuează folosind sensibilizatori, care, pe lângă eficiența ridicată, au și alte caracteristici: o gamă spectrală adecvată și un coeficient de absorbție ridicat al sensibilizatorului, proprietăți fluorescente, fotostabilitate la efectele radiațiilor utilizate pentru a efectua o astfel de metodă de tratament precum terapia fotodinamică a cancerului.

Alegerea intervalului spectral este legată de profunzimea impactului terapeutic asupra neoplasmului. Cea mai mare profunzime de impact poate fi asigurată de sensibilizatori cu o lungime de undă a maximului spectral care depășește 770 nm. Proprietățile fluorescente ale sensibilizatorului joacă un rol important în dezvoltarea tacticilor de tratament, evaluarea biodistribuției medicamentului și monitorizarea rezultatelor.

Principalele cerințe pentru fotosensibilizatori pot fi formulate după cum urmează:

• selectivitate ridicată pentru celulele canceroase și retenție slabă în țesuturile normale;
• toxicitate redusă și eliminare ușoară din organism;
• acumulare slabă în piele;
• stabilitate în timpul depozitării și administrării în organism;
• luminescență bună pentru diagnosticarea fiabilă a tumorii;
• randament cuantic ridicat al stării triplete cu o energie de cel puțin 94 kJ/mol;
• absorbție intensă maximă în regiunea 660 - 900 nm.

Fotosensibilizatorii de primă generație aparținând clasei hematoporfirinelor (photofrin-1, photofrin-2, photohem etc.) sunt cele mai frecvente medicamente pentru PDT în oncologie. În practica medicală, derivații de hematoporfirină numiți photofrin în SUA și Canada, fotosan în Germania, NrD în China și photohem în Rusia sunt utilizați pe scară largă în întreaga lume.

Terapia fotodinamică a cancerului este eficientă prin utilizarea acestor medicamente în următoarele forme nozologice: neoplasm malign obstructiv al esofagului, tumori ale vezicii urinare, stadii incipiente ale tumorii pulmonare, esofag Barrett. Rezultate satisfăcătoare au fost raportate în tratamentul stadiilor incipiente ale neoplasmelor maligne ale regiunii capului și gâtului, în special laringele, cavitățile orale și nazale și nazofaringele. Cu toate acestea, Photofrin prezintă și o serie de dezavantaje: conversia ineficientă a energiei luminoase în produse citotoxice; selectivitate insuficientă a acumulării în tumori; lumina cu lungimea de undă necesară nu pătrunde foarte adânc în țesuturi (maxim 1 cm); se observă de obicei fotosensibilizare cutanată, care poate dura câteva săptămâni.

În Rusia a fost dezvoltat primul sensibilizant autohton, Photohem, care a fost supus unor teste clinice între 1992 și 1995 și a fost aprobat pentru uz medical în 1996.

Încercările de a ocoli problemele apărute la utilizarea Photofrin au condus la dezvoltarea și studierea fotosensibilizatorilor de a doua și a treia generație.

Unul dintre reprezentanții celei de-a doua generații de fotosensibilizatori sunt ftalocianinele - porfirine sintetice cu o bandă de absorbție în intervalul 670 - 700 nm. Acestea pot forma compuși chelați cu multe metale, în principal cu aluminiu și zinc, iar aceste metale diamagnetice sporesc fototoxicitatea.

Datorită coeficientului de extincție foarte ridicat în spectrul roșu, ftalocianinele par a fi fotosensibilizatori foarte promițători, însă dezavantajele semnificative în utilizarea lor sunt o perioadă lungă de fototoxicitate cutanată (până la 6 - 9 luni), necesitatea respectării stricte a regimului de lumină, prezența unei anumite toxicități, precum și complicațiile pe termen lung după tratament.

În 1994, au început studiile clinice ale medicamentului fotosens-aluminiu-sulfoftalocianină, dezvoltat de o echipă de autori condusă de membrul corespondent al Academiei Ruse de Științe (RAS) G.N. Vorozhtsov. Aceasta a fost prima utilizare a ftalocianinelor într-un tratament precum terapia fotodinamică pentru cancer.

Reprezentanții celei de-a doua generații de sensibilizatori sunt, de asemenea, clorinele și sensibilizatorii asemănători clorinei. Din punct de vedere structural, clorina este o porfirină, dar are o legătură dublă mai puțin. Acest lucru duce la o absorbție semnificativ mai mare la lungimi de undă deplasate mai mult în spectrul roșu în comparație cu porfirinele, ceea ce, într-o anumită măsură, crește adâncimea de penetrare a luminii în țesut.

Terapia fotodinamică a cancerului se efectuează folosind mai multe clorine. Derivații acestora includ un nou sensibilizant, fotolonul. Acesta conține un complex de săruri trisodice ale clorinei E-6 și derivații acesteia cu polivinilpirolidonă medicală cu greutate moleculară mică. Fotolonul se acumulează selectiv în tumorile maligne și, atunci când este expus local la lumină monocromatică cu o lungime de undă de 666 - 670 nm, oferă un efect de fotosepsilizare, ducând la deteriorarea țesutului tumoral.

Photolon este, de asemenea, un instrument de diagnostic extrem de informativ pentru cercetarea spectrofluorescenței.

Serina bacterioclorofilidă este un sensibilizant de a treia generație, unul dintre puținii sensibilizatori solubili în apă cunoscuți, cu o lungime de undă de operare care depășește 770 nm. Serina bacterioclorofilidă oferă un randament cuantic suficient de mare de oxigen singlet și are un randament cuantic acceptabil de fluorescență în domeniul infraroșu apropiat. Folosind această substanță, s-a efectuat cu succes tratamentul fotodinamic al melanomului și al altor neoplasme pe animale experimentale.

Care sunt complicațiile terapiei fotodinamice pentru cancer?

Terapia fotodinamică a cancerului este adesea complicată de fotodermatoze. Dezvoltarea acestora este cauzată de acumularea fotosensibilizatorului (pe lângă tumoră) în piele, ceea ce duce la o reacție patologică sub influența luminii naturale. Prin urmare, pacienții după PDT trebuie să respecte regimul de lumină (ochelari de protecție, îmbrăcăminte care protejează părțile deschise ale corpului). Durata regimului de lumină depinde de tipul de fotosensibilizator. Când se utilizează un fotosensibilizator de primă generație (derivați de hematoporfirină), această perioadă poate fi de până la o lună, când se utilizează un fotosensibilizator de a doua generație pe bază de ftalocianine - până la șase luni, cloruri - până la câteva zile.

Pe lângă piele și mucoase, sensibilizantul se poate acumula în organe cu activitate metabolică ridicată, în special în rinichi și ficat, cu o încălcare a capacității funcționale a acestor organe. Această problemă poate fi rezolvată prin utilizarea unei metode locale (intratisuale) de introducere a sensibilizantului în țesutul tumoral. Aceasta elimină acumularea medicamentului în organele cu activitate metabolică ridicată, permite creșterea concentrației fotosensibilizantului și scutește pacienții de necesitatea de a respecta regimul de lumină. Prin administrarea locală a fotosensibilizantului, consumul medicamentului și costul tratamentului sunt reduse.

Perspective de aplicare

În prezent, terapia fotodinamică a cancerului este utilizată pe scară largă în practica oncologică. Există rapoarte în literatura științifică când terapia fotodinamică a cancerului a fost utilizată pentru boala Barrett și alte procese precanceroase ale mucoasei gastrointestinale. Conform studiilor endoscopice, nu s-au observat modificări reziduale la nivelul mucoasei și țesuturilor subiacente la toți pacienții cu displazie epitelială a mucoasei esofagiene și boala Barrett după PDT. Ablația completă a tumorii la toți pacienții care au primit PDT a fost observată, creșterea tumorii fiind limitată la mucoasa gastrică. În același timp, tratamentul eficient al tumorilor superficiale prin PDT a permis optimizarea tehnologiei laser pentru tratamentul paliativ al proceselor obstructive din esofag, tract biliar și patologia colorectală, precum și instalarea ulterioară a stentului la această categorie de pacienți.

Literatura științifică descrie rezultate pozitive după terapia fotodinamică (PDT) utilizând noul fotosensibilizator fotoditazină. În cazul tumorilor pulmonare, terapia fotodinamică a cancerului poate deveni metoda de elecție în cazul afectării bilaterale a arborelui bronșic, în cazurile în care operația chirurgicală pe plămânul opus este imposibilă. Se efectuează studii privind utilizarea PDT în neoplasmele maligne ale pielii, țesuturilor moi, tractului gastrointestinal, metastazele neoplasmelor maligne ale glandei mamare etc. S-au obținut rezultate încurajatoare din utilizarea intraoperatorie a PDT pentru neoplasmele cavității abdominale.

Întrucât s-a constatat o creștere a apoptozei celulelor transformate în timpul PDT în combinație cu hipertermie, hiperglicemie, bioterapie sau chimioterapie, o utilizare mai largă a unor astfel de abordări combinate în oncologia clinică pare justificată.

Terapia fotodinamică a cancerului poate fi metoda de elecție în tratamentul pacienților cu patologie concomitentă severă, inoperabilitate funcțională a tumorilor cu leziuni multiple, ineficacitate a tratamentului cu metode tradiționale și intervenții paliative.

Îmbunătățirea tehnologiei medicale cu laser prin dezvoltarea de noi fotosensibilizatori și mijloace de transport al fluxurilor luminoase, optimizarea metodelor va îmbunătăți rezultatele PDT-ului tumorilor cu diferite localizări.