Fenilpiruvină oligofrenie sau fenilcetonurie

Conform statisticilor, unul din 10-15 mii de nou-născuți este diagnosticat cu o patologie neurocognitivă determinată genetic - oligofrenie fenilpiruvică, care se dezvoltă din cauza unei tulburări congenitale a metabolismului aminoacidului esențial fenilalanină.

Boala a fost identificată pentru prima dată în anii 1930 în Norvegia de către medicul Ivar Foelling, care a numit-o hiperfenilalaninemie. Acum, patologia este denumită în mod obișnuit fenilcetonurie, codul său ICD 10 fiind E70.0.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Cauzele oligofreniei fenilpiruvice

Cauzele genetice ale oligofreniei fenilpiruvice sunt moștenirea recesivă de către copil de la părinți care sunt purtători a două alele mutate ale enzimei fenilalanin hidroxilază (fenilalanin-4-monooxigenază). Drept urmare, copilului îi lipsește complet sau parțial această enzimă, care este necesară pentru descompunerea fenilalaninei (acid α-amino-β-fenilpropionic proteinogenic) în tirozină [acid 2-amino-3-(4-hidroxifenil)propanoic].

Geneticienii au stabilit că patogeneza acestei boli este asociată cu peste 500 de mutații structurale diferite, homozigote sau heterozigote, în cromozomul 12 - în genele enzimei hepatice fenilalanin hidroxilază 12q23.2 sau 12q22-q24.1. Mutația genetică duce la faptul că nivelul acestei enzime, necesară pentru oxidarea fenilalaninei conținute în alimentele proteice, scade de 4 sau mai multe ori.

Drept urmare, pe de o parte, are loc o acumulare de fenilalanină în exces în sânge, care este toxică pentru dezvoltarea creierului. În acest caz, fenilalanina, care nu poate fi transformată în tirozină, se descompune prin dezaminare pentru a produce acid fenilpiruvic (acid 2-oxo-3-fenilpropionic sau fenilpiruvat). Acest acid, la rândul său, este transformat în acid fenilacetic (fenilacetat) și acid fenilactic (fenillactat), care au un efect negativ asupra celulelor creierului și a sistemului nervos central.

Pe de altă parte, cauzele principale ale oligofreniei fenilpiruvice (deficiența congenitală de fenilalanin hidroxilază și consecința acesteia - excesul de fenilalanină) duc la o scădere a nivelului altor aminoacizi din creier (triptofan, treonină, metionină, valină, izoleucină, leucină), ceea ce perturbă complet procesul de biosinteză a neurotransmițătorilor care transmit impulsurile nervoase - dopamină și norepinefrină - și provoacă afectarea progresivă a dezvoltării mentale și fizice la copii.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Simptomele oligofreniei fenilpiruvice

Excesul de fenilalanină în organism se manifestă la sugari, iar primele sale semne sunt: letargie și somnolență; probleme cu suptul; convulsii; vărsături; leziuni eczematoase ale epidermei; miros de mucegai (șoarece) al corpului, urinei și respirației (datorită conținutului crescut de fenilacetat, care este oxidat în fenilcetone).

Se observă următoarele simptome tipice ale oligofreniei fenilpiruvice: retard de creștere; hiperkinezie musculară, tremor sau scăderea tonusului muscular; atacuri psihotice însoțite de iritabilitate și furie nemotivate; scăderea capacităților intelectuale sau retard mintal.

Copiii cu fenilcetonurie prezintă, de asemenea, hipopigmentare - piele, păr și ochi semnificativ mai deschise și mai subțiri în comparație cu părinții lor. Cauza imediată a acestui simptom este deficitul de tirozină, care, atunci când este oxidată în melanocitele epidermei, formează pigmentul melanină.

După cum au remarcat specialiștii din domeniul psihiatriei infantile, tabloul clinic al oligofreniei fenilpiruvice depinde de gradul de afectare a celulelor cerebrale, iar un copil cu această patologie poate părea normal în primele luni de viață. Dacă boala nu a fost detectată imediat după naștere și copilul nu a primit tratament pentru o perioadă lungă de timp, atunci consecințele apar: leziuni cerebrale ireversibile și complicațiile acestora sub formă de retard mintal sever sau profund (imbecilitate sau idioție).

Și apoi pot apărea următoarele simptome ale oligofreniei fenilpiruvice: statură mică, anomalii craniofaciale (microcefalie, maxilar superior proeminent, dinți foarte distanțați, dezvoltarea afectată a smalțului dentar), creșterea tonusului muscular și a reflexelor tendinoase, hiperactivitate, coordonare slabă a mișcărilor și mers stângaci, iritabilitate crescută și alte probleme comportamentale și neurologice până la tulburări mintale.

Diagnosticul oligofreniei fenilpiruvice

Diagnosticarea precoce a oligofreniei fenilpiruvice și tratamentul prompt sunt extrem de importante, reducând riscul de a dezvolta retard mintal de la 80-90% la 6-8% (conform CLIMB – Centrul Național de Informare pentru Boli Metabolice, Marea Britanie).

În acest scop, screeningul neonatal pentru fenilcetonurie trebuie efectuat la sugari în a treia până la a patra zi după naștere (în circumstanțe excepționale, între a 5-a și a 8-a zi) utilizând un test microbiologic de sânge pentru conținutul de fenilalanină – așa-numitul test Guthrie.

Testele biochimice de urină pentru fenilpiruvat relevă, de asemenea, fenilcetonurie la nou-născuți, dar acest test trebuie efectuat abia la 10-12 zile după naștere. Prin urmare, standardul internațional de diagnostic este determinarea concentrației de fenilalanină în plasma sanguină.

Diagnostica instrumentală modernă, bazată pe tehnologii noi, cum ar fi spectrometria de masă în tandem, ne permite să detectăm numeroase tulburări metabolice congenitale care duc la dizabilități intelectuale. Acest lucru asigură diagnosticul diferențial al patologiilor metabolice genetice, inclusiv: galactozemie, cetonurie (tulburări ale metabolismului leucinei, izoleucinei și valinei), homocistinurie, acidurie glutarică, acidemia izovalerică, anemia falciformă, tirozinemie, hipotiroidism congenital etc.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Tratamentul oligofreniei fenilpiruvice

Terapia dietetică este practic singurul tratament eficient pentru oligofrenia fenilpiruvică, care permite creierului să se dezvolte normal. Dar, atunci când se începe tratamentul la copiii cu vârsta peste trei sau patru ani, terapia dietetică nu va elimina simptomele patologiei care au apărut deja.

Sugarii cu deficit de fenilalanină hidroxilază nu pot consuma lapte matern și există formule speciale fără fenilalanină pentru ei - Lofenalac, Afenilak, Aminogran, Milupa pku1 (pku2 și pku3), Periflex Infanta, XP Maxamum.

Dieta exclude consumul de carne, pește, carne de pasăre, lapte, ouă, brânză, brânză de vaci, înghețată, leguminoase, nuci și multe alte produse care conțin proteine. Hidrolizatul de cazeină este utilizat ca înlocuitor alimentar pentru produsele interzise pentru a menține echilibrul proteinelor din organism - un amestec de aminoacizi fără fenilalanină extras din proteinele din lapte (medicamente Berlofan sau Ipofenat).

Dacă anterior medicii credeau că administrarea de amestecuri fără fenilalanină și urmarea unei diete speciale ar trebui continuate până la 10 ani (adică până la sfârșitul proceselor de mielinizare a creierului), acum se știe că întreruperea tratamentului poate duce la o evoluție mai intensă a oligofreniei fenilpiruvice și la consecințe ireversibile. În timp ce pacienții care respectă restricții alimentare nu prezintă niciun simptom.

Astăzi, medicamentele pentru tratamentul oligofreniei fenilpiruvice (fenilcetonuriei) sunt reprezentate de medicamentul Kuvan pe bază de diclorhidrat de sapropterină - un substitut sintetic pentru cofactorul enzimei fenilalanin hidroxilază tetrahidrobiopterină (BH4). Comprimatele Kuvan, dizolvate în apă, se administrează o dată pe zi - dimineața, în timpul meselor. Doza se calculează individual - în funcție de greutatea corporală a pacientului (10 mg pe kilogram). Reacțiile adverse ale medicamentului includ secreții nazale apoase, congestie nazală, dureri de cap, dureri laringiene, vărsături, diaree și, ocazional, dureri abdominale. Administrarea acestui medicament nu anulează dieta anti-fenilalanină. Instrucțiunile pentru medicament menționează că utilizarea sa la copiii sub patru ani nu a fost studiată.

În acest caz, tratamentul oligofreniei fenilpiruvice se efectuează cu monitorizarea constantă a nivelului de fenilalanină din sânge.

Oligofrenia fenilpiruvică sau fenilcetonuria este o boală ereditară și nu poate fi prevenită. Cu toate acestea, atunci când se plănuiește să se aibă copii, este posibilă prevenirea - un test de sânge enzimatic și un test genetic pentru a determina dacă viitorii părinți sunt purtători ai genei mutante. Testele de fenilalanină din sânge pot fi efectuate și în timpul sarcinii.

După cum scrie în Journal of Inherited Metabolic Disease, „prognosticul pentru pacienții cu această patologie, dacă nu sunt tratați, este o speranță de viață maximă de până la 30 de ani în statutul de persoană cu dizabilități cu afectare severă a funcției cerebrale (deoarece nivelul de fenilalanină din sânge va crește în timp), iar cu tratament – până la bătrânețe, cu studii superioare și o carieră de succes”.