Deficitul de proteină S

Deficitul de proteină S este o afecțiune rară caracterizată prin scăderea activității proteinei S, o serin protează plasmatică cu roluri complexe în coagulare, inflamație și apoptoză.[ 1 ] Proteina S este o proteină anticoagulantă descoperită în Seattle, Washington, în 1979 și numită după oraș. Proteina S facilitează acțiunea proteinei C activate (APC) asupra factorului activat 5 (F5a) și a factorului activat 8 (F8a). Deficitul de proteină S prezintă în mod caracteristic o incapacitate de a controla coagularea sângelui, ducând la formarea excesivă de cheaguri de sânge (trombofilie) și tromboembolism venos (TEV).[ 2 ] Deficitul de proteină S poate fi moștenit sau dobândit. Deficitul dobândit se datorează de obicei bolilor hepatice, sindromului nefrotic sau deficitului de vitamina K. Deficitul ereditar de proteină S este o trăsătură autosomal dominantă. Tromboza se observă atât în deficiența genetică heterozigotă, cât și în cea homozigotă de proteină S.

Epidemiologie

Deficitul congenital de proteină S este autosomal dominant cu penetranță variabilă. Incidența anuală a trombozei venoase este de 1,90%, cu o vârstă medie de prezentare de 29 de ani. Deficitul de proteină S poate apărea în starea homozigotă, iar acești indivizi dezvoltă purpură fulminantă. Purpura fulminantă apare în perioada neonatală și se caracterizează prin tromboză a vaselor mici cu necroză cutanată și subcutanată. Incidența deficitului congenital ușor de proteină S este estimată la 1 la 500 de persoane. Deficitul sever de proteină S este rar, iar prevalența sa în populația generală rămâne necunoscută din cauza dificultății de diagnosticare a acestei afecțiuni.

Deficitul de proteină S este rar întâlnit la persoanele sănătoase fără antecedente de tromboembolism venos. Într-un studiu efectuat pe donatori de sânge sănătoși, prevalența formei familiale de deficit de proteină S s-a situat între 0,03 și 0,13%. [ 3 ] Când a fost examinat un grup selectat de pacienți cu antecedente de tromboză recurentă sau antecedente familiale semnificative pentru tromboză, incidența deficitului de proteină S a crescut la 3-5%. [ 4 ], [ 5 ]

Studiile care au raportat semnificația clinică a asocierii dintre nivelurile de proteină S și riscul de tromboembolism venos sugerează o reducere a nivelului prag de proteină S necesar pentru diagnostic. Acest lucru, la rândul său, ar modifica prevalența bolii. [ 6 ] Datele din studiile americane și europene nu au relevat diferențe în prevalența deficitului de proteină S. Cu toate acestea, prevalența deficitului de proteină S este mai mare în populația japoneză: este de 12,7% la pacienții cu TEV și de aproximativ 0,48-0,63% în populația generală. [ 7 ]

Deficitul de proteină S este rar întâlnit în populația sănătoasă. Într-un studiu efectuat pe 3.788 de persoane, prevalența deficitului familial de proteină S a fost de 0,03 până la 0,13%. La pacienții cu antecedente familiale de tromboză sau tromboză recurentă, incidența deficitului de proteină S crește la 3 până la 5%.

Cauze a deficitului de proteină S

Deficitul de proteină S poate fi congenital sau dobândit. Mutațiile din gena PROS1 cauzează deficit congenital de proteină S. [ 8 ] Majoritatea mutațiilor PROS sunt mutații punctuale, cum ar fi mutațiile de transversie, care produc un codon stop prematur și astfel duc la scurtarea moleculei de proteină S. [ 9 ], [ 10 ] Au fost descrise peste 200 de mutații PROS, care pot duce la trei forme diferite de deficit de proteină S:

• Tipul 1: Un defect cantitativ caracterizat prin niveluri scăzute de proteină S totală (TPS) și proteină S liberă (FPS), cu niveluri reduse de activitate a proteinei S.
• Tipul 2 (cunoscut și sub numele de tipul 2b): activitate scăzută a proteinei S cu niveluri normale de antigene TPS și FPS.
• Tipul 3 (cunoscut și sub numele de tipul 2a): un defect cantitativ caracterizat prin niveluri normale de TPS, dar niveluri reduse de FPS și activitate a proteinei S.

Deficitul de proteină S este o tulburare autosomal dominantă. Mutațiile într-o singură copie la indivizii heterozigoți provoacă un deficit ușor de proteină S, în timp ce indivizii cu mutații homozigote au un deficit sever de proteină S.

Cauzele fluctuațiilor dobândite ale nivelurilor de proteină S pot fi:

• Terapia cu antagoniști ai vitaminei K.
• Infecții cronice.
• Boală hepatică severă.
• Lupus eritematos sistemic.
• Boli mieloproliferative.
• Sindromul nefritic.
• Coagulare intravasculară diseminată (CID). [ 11 ]
• Riscul de TEV este, de asemenea, crescut la pacientele care iau contraceptive orale și la femeile însărcinate.[ 12 ],[ 13 ]

Patogeneza

Proteina S este un cofactor non-enzimatic al proteinei C în inactivarea factorilor Va și VIIIa și are propria activitate anticoagulantă independentă de proteina C.

Proteina S, la fel ca proteina C, este dependentă de vitamina K și este sintetizată în ficat. În fluxul sanguin, există sub două forme: proteina S liberă și proteina S legată de componenta C4 a complementului. În mod normal, 60-70% din proteina S este legată de componenta C4 a complementului, un regulator al căii clasice a complementului. Nivelul de legare a proteinei S de componenta C4 a complementului determină conținutul de proteină S liberă. Doar forma liberă a proteinei S servește drept cofactor pentru proteina C activată (APC).

În mod normal, nivelul proteinei S din plasmă este de 80–120%. În timpul sarcinii, nivelul proteinei S, atât liberă, cât și legată, este redus și este de 60–80% și mai mic în perioada postoperatorie.

Deficitul de proteină S se transmite autosomal dominant. Purtătorii mutației genetice sunt adesea heterozigoți, purtătorii homozigoți sunt rari. S-a constatat că gena proteinei S este situată pe cromozomul 3. În prezent, sunt cunoscute până la 70 de mutații ale genei proteinei S. Deficitul ereditar de proteină S poate fi de 2 tipuri:

• Tipul I - o scădere a nivelului de proteină S liberă asociată cu componenta C4 a complementului, în limite normale;
• Tipul II - niveluri scăzute de proteină S liberă și legată. Potrivit cercetătorilor, frecvența pierderilor de sarcină este de 16,5%. Nașterile de copii morți sunt mai frecvente decât pierderile de sarcină timpurii.

Deficitul heterozigot de proteină S plasmatică predispune la tromboembolism venos și este similar cu deficitul de proteină C din punct de vedere genetic, prevalență, teste de laborator, tratament și prevenție. Deficitul homozigot de proteină S poate provoca purpură fulminantă neonatală, care este clinic imposibil de distins de deficitul homozigot de proteină C. Deficitul dobândit de proteină S (și proteină C) apare în cazul coagulării intravasculare diseminate, terapiei cu warfarină și administrării de L-asparaginază. Diagnosticul se face prin detectarea antigenului total și liber al proteinei S. (Proteina S liberă este forma care nu este asociată cu proteina C4b.)

Simptome a deficitului de proteină S

Simptomele la pacienții cu deficit heterozigot de proteină S și activitate ușor redusă a proteinei S pot varia în severitate. Aproape jumătate dintre toate persoanele cu deficit de proteină S dezvoltă simptome înainte de vârsta de 55 de ani.[ 14 ] Evenimentele trombotice venoase (TEV), inclusiv trombii parenchimali, tromboza venoasă profundă (TVP), embolia pulmonară (EP) și o predispoziție la CID, sunt manifestări clinice frecvente, unii pacienți prezentând și tromboză cerebrală, splanhnică sau axilară. La unele femei, pierderea fetală poate fi singura manifestare a deficitului de proteină S. Aproximativ jumătate din aceste episoade recurente de TEV apar în absența factorilor generali de risc pentru tromboză. Variabilitatea riscului de evenimente trombotice la purtătorii de mutații ale proteinei S se poate datora diferitelor consecințe funcționale ale mutațiilor PROS1, penetrării incomplete a genei, expunerii la factori de risc trombotici și influențelor de mediu sau de altă natură genetică. [ 15 ] Un istoric familial de tromboză sugerează trombofilie ereditară. Tromboza înainte de vârsta de 55 de ani sau tromboza recurentă sugerează o afecțiune trombofilică moștenită, cum ar fi deficitul de proteină S.

Deficitul sever de proteină S, care rezultă din mutații homozigote congenitale, se manifestă la nou-născuți la scurt timp după naștere și are un model caracteristic de purpură fulminantă. Persoanele afectate rareori supraviețuiesc până în copilărie fără un diagnostic și tratament precoce.

Diagnostice a deficitului de proteină S

Testarea diagnostică pentru deficitul de proteină S se efectuează folosind teste funcționale, inclusiv teste de coagulare și test imunosorbent legat de enzime (ELISA), pentru a determina nivelurile de activitate ale proteinei S.[ 16 ]

Proteina antigenului S

Antigenul proteinei S poate fi detectat ca antigen total sau antigen liber al proteinei S. Forma liberă a proteinei S este funcțional activă. Atât proteina S liberă, cât și cea totală pot fi măsurate prin test ELISA.

Proteina funcțională S

Testele funcționale pentru proteina S sunt indirecte și se bazează pe prelungirea coagulării sângelui datorită formării proteinei C activate (APC) și a funcției acesteia în test.

Multe afecțiuni reduc nivelul proteinei S din sânge, atât în testele antigenice, cât și în cele funcționale. Acestea includ:

• Deficit de vitamina K.
• Boală hepatică.
• Antagonismul cu warfarina reduce nivelurile de proteină S.
• Tromboză acută.
• Sarcina.

Nivelurile plasmatice ale proteinei S variază în funcție de vârstă, sex și factori genetici sau dobândiți, cum ar fi statusul hormonal sau metabolismul lipidic.[ 17 ] Nivelurile totale și libere ale proteinei S sunt mai mici la femei decât la bărbați, deși nivelurile totale ale proteinei S cresc odată cu vârsta, iar acest lucru este mai pronunțat la femei din cauza anomaliilor hormonale. Nivelurile libere ale proteinei S nu sunt afectate de vârstă. Cel mai important, la pacienții cu factor V Leiden, o tulburare care afectează funcția proteinei C, se poate observa o concentrație fals scăzută de proteine S funcționale. Sunt disponibile mai multe teste comerciale noi pentru a detecta cu precizie deficitul de proteine S în factorul V Leiden după diluarea plasmei testate.[ 18 ],[ 19 ]

Deficitul de proteină S este clasificat de Societatea Internațională pentru Tromboză și Hemostază (ISTH) în trei fenotipuri bazate pe antigenul proteic S liber și total și pe activitatea funcțională a proteinei S, așa cum este discutat în secțiunea de etiologie.

Deficiența de tip 2 este rară. Tipurile 1 și 3 sunt cele mai frecvente.

Testele pentru proteina S totală au rezultate excelente, dar nu pot detecta deficitul de proteină S de tipurile 2 și 3. Testele pentru proteina S liberă pot fi o alternativă utilă, deși le lipsește reproductibilitatea. Măsurarea activității cofactorului APC poate fi utilizată ca indicator indirect al deficitului de proteină S, deși aceste teste au o rată ridicată de rezultate fals pozitive.

Analiza mutațională a genei PROS1 poate fi importantă în diagnosticarea deficitului de proteină S, iar ISTH menține un registru al mutațiilor documentate.

Analiza hemostazei (conform ISTH): Diagnosticul mutațiilor PROS1 se efectuează utilizând secvențierea ADN-ului sau amplificarea și analiza prin reacția în lanț a polimerazei (PCR), urmată de electroforeză în gel.

Tratament a deficitului de proteină S

Pacienții cu deficit de proteine C și S sunt refractari la heparina sodică și la agenții antiplachetari. Cu toate acestea, în complicațiile trombotice acute, utilizarea heparinei sodice și apoi a heparinelor cu greutate moleculară mică este justificată. Plasma proaspătă congelată în combinație cu heparină sodică este utilizată ca sursă de proteine C și S. Warfarina este utilizată pentru o perioadă lungă de timp în afara sarcinii în trombofilie.

Deficitul de proteină S este tratat pentru tromboembolismul venos acut. La purtătorii asimptomatici fără evenimente trombotice, se poate utiliza profilaxia. Tratamentul trombozei acute este același ca pentru toate episoadele acute de tromboembolism venos, în funcție de severitatea bolii și de stabilitatea hemodinamică. Tratamentul TEV constă în terapie anticoagulantă, cum ar fi heparina (heparină cu greutate moleculară mică sau nefracționată), un antagonist al vitaminei K sau un anticoagulant oral direct (DOAC). Tratamentul inițial cu heparină poate include heparină nefracționată intravenoasă sau heparină cu greutate moleculară mică (HGMM) subcutanată. Heparina trebuie administrată timp de cel puțin cinci zile, urmată de un antagonist al vitaminei K sau un anticoagulant oral direct (DOAC). [ 20 ]

Pacienții cu deficit congenital de proteină S primesc de obicei terapie anticoagulantă pentru o perioadă mai lungă, până când activitatea coagulării se stabilizează timp de cel puțin două zile consecutive. Anticoagularea profilactică cu warfarină este continuată timp de 3-6 luni după evenimentul trombotic și trebuie prelungită la pacienții cu tulburări de sângerare concomitente.[ 21 ] Terapia pe tot parcursul vieții este recomandată dacă primul episod trombotic pune viața în pericol sau apare în locuri multiple sau neobișnuite (de exemplu, vene cerebrale, vene mezenterice). Anticoagularea pe tot parcursul vieții nu este recomandată dacă evenimentul trombotic este precipitat de un eveniment major (traumatism, intervenție chirurgicală) și tromboza nu pune viața în pericol sau implică locuri multiple sau neobișnuite.

Tratamentul profilactic trebuie administrat și pacienților cu deficit de proteină S care sunt expuși la factori de risc pentru evenimente trombotice, cum ar fi călătoriile cu avionul, intervențiile chirurgicale, sarcina sau perioadele prelungite de imobilizare. În timpul sarcinii, pacienții aflați în primul trimestru de sarcină sau după 36 de săptămâni trebuie tratați cu heparină cu greutate moleculară mică, mai degrabă decât cu warfarină, pentru a reduce riscul de sângerare fetală și maternă.[ 22 ]