Bolile prionice: cauze, simptome, diagnostic, tratament

Bolile prionice sunt un grup de boli neurodegenerative caracterizate prin leziuni cerebrale progresive și moarte.

Codul ICD-10

A81.9. Infecții virale lente ale sistemului nervos central, nespecificate.

Ce cauzează bolile prionice?

Cauza bolilor prionice la oameni și animale este o proteină numită prion - un conformer (formă conformațională) al unei proteine celulare normale, care se găsește în corpul tuturor mamiferelor și oamenilor. În corpul uman, gena care codifică sinteza proteinei prionice celulare este denumită PRNP. Proteina prionică „celulară”, neinfecțioasă, este de obicei denumită PrP ^c (indicele „C” este inițiala cuvântului englezesc cell ). Proteina prionică „celulară” este implicată în transmiterea semnalelor fiziologice, interacționând cu componentele sinapselor, adică participă la funcționarea sistemelor de semnalizare celulară, în special a neuronilor. Timpul de înjumătățire al PrP ^c este de 4-6 ore.

Pentru a desemna forma conformațională a proteinei prionice celulare care are proprietăți infecțioase, se folosește denumirea PrP ^Sc. Infectivitatea proteinei prionice este indicată de primele litere ale celei mai frecvente boli prionice - scrapie - „Sc” (din engleza scrapie). Formele infecțioase de prioni sunt particule proteice cu greutate moleculară mică (greutate moleculară 27-30 kDa), uneori desemnate ca PrP27-30. Lungimea lanțului lor polipeptidic este de 253-254 reziduuri de aminoacizi.

Procesul de acumulare a proteinei prionice infecțioase este cauzat de contactul a două molecule - proteina inițială PrPc ^și proteina prionica infecțioasă PrPsc ^. În procesul de interacțiune cu proteina celulară normală PrPc ^, proteina infecțioasă induce modificări structurale (conformaționale) la aceasta și o transformă într-o proteină similară, ireversibil infecțioasă. Astfel, procesul de acumulare a proteinei prionice infecțioase are loc nu ca urmare a sintezei ^{moleculelor PrPsc în organismul infectat, ci ca urmare a modificărilor conformaționale ale moleculelor normale PrPcdeja} prezente în organism. Procesul de acumulare a proteinei prionice infecțioase are o natură asemănătoare avalanșei.

Dacă celulele sunt infectate cu molecule infecțioase individuale, numărul de molecule PrP ^-Sc formate în timpul zilei ajunge la 500-1000, în timpul anului - până la o jumătate de milion. Aceasta este incomensurabil mai mică în comparație cu rata de reproducere a bacteriilor și virusurilor (multe milioane de particule în ore), ceea ce explică perioada lungă de incubație a bolilor prionice.

Prionii diferitelor specii de animale prezintă diferențe semnificative în structura lor primară. Întrucât prionul infecțios inițiază doar procesul de conversie a omologului celular normal în PrPS, procesul infecțios are ca rezultat prioni cu o structură primară caracteristică doar acestei specii. Au fost obținute dovezi biologice moleculare ale prionilor care depășesc barierele interspecii și s-a dovedit capacitatea de adaptare la o nouă gazdă, adică posibilitatea transmiterii agentului cauzator al infecțiilor prionice de la animale la oameni.

Morfologia prionilor

Prionii din celulele infectate se găsesc în principal în fracția microsomală. Din punct de vedere morfologic, prionii din țesuturile corpului sunt reprezentați printr-o formă polimerică (molecule agregate ale proteinei prionice infecțioase PrP27-30) și arată ca niște elemente în formă de tijă (fibrile). În ceea ce privește proprietățile ultrastructurale și histochimice, aceștia sunt identici cu amiloidul, dar acest material asemănător amiloidului este neinfecțios, deoarece doar moleculele individuale de prioni au proprietăți infecțioase.

Proprietățile fizico-chimice ale prionilor

Prionii se caracterizează printr-un nivel neobișnuit de ridicat de rezistență la factorii chimici și fizici, ceea ce nu este tipic nici măcar pentru proteinele termostabile. Prionii sunt stabili la o temperatură de 90 °C timp de 30 de minute și sunt inactivați doar prin autoclavizare timp de 30 de minute la 135 °C. Moleculele prionice infecțioase sunt hidrofobe și au o tendință pronunțată de a se agrega între ele și cu proteinele și structurile celulare. Prionii (PrP ^Sc ) sunt rezistenți la următoarele influențe fizice și reactivi: aldehide, nucleaze, solvenți organici, detergenți neionici și ionici, iradiere ultravioletă și radiații ionizante.

Patogeneza bolilor prionice

Reproducerea primară a prionilor are loc în celulele dendritice, ganglionii limfatici, splină și timus. PrP- ^Sc se acumulează în celule, acumulându-se în veziculele citoplasmatice. Prionii se pot răspândi prin transport axonal, de la splină prin canalul limfatic toracic și mai departe de-a lungul trunchiurilor nervoase, provocând leziuni ale creierului și măduvei spinării superioare. Diferențele de deformare se manifestă în durata perioadei de incubație, topografia structurilor cerebrale afectate și specificitatea în raport cu gazda.

Caracterizată printr-o absență completă a răspunsului imun și a reacției inflamatorii a organismului gazdă la infecție, ceea ce predetermină o evoluție cronică, progresivă a bolii, fără remisiuni.

Prionii induc apoptoza celulelor infectate. Capacitatea moleculelor de PrP ^Sc de a bloca replicarea genomului mitocondrial și de a provoca degenerarea acestora a fost dovedită. Acumularea de PrP ^Sc în structurile sinaptice și dezorganizarea asociată a sinapselor pot fi cauza dezvoltării unor defecte neurologice profunde și a demenței. Din punct de vedere morfologic, se observă caracteristici comune în toate bolile prionice. Datorită efectului dăunător al prionilor, se produce vacuolizarea și moartea neuronilor, în urma cărora creierul arată vizual ca un burete (degenerare spongioformă). Macroscopic, se determină atrofia cerebrală. Histologic, se detectează degenerarea spongioformă, atrofia și pierderea celulelor nervoase, proliferarea gliei (glioză astrocitară), moartea fibrelor de substanță albă (leucospongioză), plăci amiloide care conțin proteine prionice și absența reacțiilor inflamatorii. Bolile din acest grup diferă patohistologic în raportul dintre intensitatea spongiozei, amiloidozei și gliozei în țesutul cerebral, în plus, fiecare dintre aceste boli are caracteristici clinice și epidemiologice semnificative. Spre deosebire de infecțiile virale lente, nu există un proces de demielinizare.

Care sunt simptomele bolilor prionice?

Sindromul Gerstmann-Sträussler-Scheinker

Sindromul Gerstmann-Sträussler-Scheinker este o boală familială rară, clasificată drept o formă determinată genetic de encefalopatie spongiformă, cu transmitere autosomal dominantă (mutații ale genei PRNP). Boala este înregistrată cu o frecvență de 1 caz la 10 milioane de locuitori. Manifestările clinice ale bolii se înregistrează în a 3-a sau a 4-a decadă de viață. Spre deosebire de boala Creutzfeldt-Jakob, demența se poate manifesta fără manifestare proprie. Manifestările inițiale ale bolii sunt tulburări cerebeloase. În funcție de localizarea mutației în PRNP, în stadiul avansat al bolii pot domina tulburări cerebeloase sau extrapiramidale, paralizia privirii sau surditatea și orbirea. Durata bolii este de 4-5 ani.

Insomnie fatală familială

Sinonim: insomnie familială fatală.

Descrisă pentru prima dată în 1986, insomnia fatală familială este o boală rară, moștenită autosomal dominant. Această boală este caracterizată printr-o mutație în codonul 178, care este înregistrată și la pacienții cu boala Creutzfeldt-Jakob. Boala care se va dezvolta depinde de aminoacidul aflat în poziția 129: dacă este metionină, atunci se dezvoltă insomnia fatală familială, dacă este valină, atunci se dezvoltă boala Creutzfeldt-Jakob. A fost descrisă o familie în care a fost înregistrată o mutație în codonul 183. Până în 2003, au fost descrise 26 de familii din familii italiene și italo-americane. Boala poate debuta la vârsta de 25 până la 71 de ani și are o evoluție variabilă (de la 6-13 luni la 24-48 de luni). Principalele simptome ale bolii sunt: insomnie incurabilă, pierderea ritmurilor circadiene, tulburări de mișcare și demență. Simptomele precoce includ tulburări autonome: modificări ale transpirației și salivației, constipație, hipertensiune arterială, tahicardie, tahipnee și uneori febră. Leziunile spongioase din cortexul cerebral sunt rare și sunt localizate în principal în nucleii talamici.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kuru

Codul ICD-10

A81.8. Alte infecții virale lente ale sistemului nervos central.

Simptomele de kuru

Kuru a fost prima boală prionică a cărei contagiozitate a fost dovedită prin infectarea experimentală a maimuțelor cu material biologic obținut de la oameni. Kuru este o infecție endemică lentă întâlnită în partea de est a Noii Guinee. Boala a fost descoperită pentru prima dată în 1953 și apoi descrisă de cercetătorul american D. Gajdusek în 1957. Boala a fost identificată la triburile Fore, care practicau canibalismul ritualic. Reprezentanții acestor triburi, inclusiv copiii, mâncau creierul strămoșilor lor fără a-l găti. Când tradițiile canibalismului au fost abolite prin lege, incidența bolii pe insulă a scăzut brusc, iar la sfârșitul secolului al XX-lea, cazurile bolii au fost înregistrate doar la persoanele născute înainte de 1956, când canibalismul a fost abolit oficial. Boala poate debuta la vârsta de 5 până la 60 de ani și peste. Perioada de incubație este lungă, de la 5 la 30 de ani (în medie 8,5 ani). Simptomul clinic central al acestei boli este ataxia cerebeloasă progresivă. Apoi se adaugă dizartrie, tremor al capului, râs incontrolabil („kuru” se traduce prin „râs” sau „tremurături de frică”). Boala durează de la 4 luni la 3 ani. Pacienții mor din cauza insuficienței respiratorii sau bronhopneumoniei pe fondul hipotoniei musculare severe și al slăbiciunii musculare. Demența apare doar în stadiile avansate ale bolii. EEG este de obicei neschimbat. Autopsia relevă atrofie a cerebelului, în principal a vermisului. Microscopic, cele mai mari modificări sunt localizate și în cerebel. Acestea se exprimă prin pierderea neuronilor, glioză și plăci amiloide. În cortexul cerebral, modificările sunt reprezentate de o spongioză ușoară a neurogliei.

Clasificarea bolilor prionice

Există 4 variante nozologice cunoscute ale bolilor prionice la om:

• Boala Creutzfeldt-Jakob (forme sporadice, familiale și infecțioase) - variantă iatrogenă și nouă:
• sindromul Gerstmann-Sträussler-Scheinker;
• insomnie fatală familială;
• kuru.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Cum sunt diagnosticate bolile prionice?

Diagnosticul pentru bolile prionice nu a fost încă dezvoltat.

EEG. S-a stabilit că 60-80% dintre pacienții cu boala Creutzfeldt-Jakob prezintă complexe generalizate bifazice sau trifazice de 0,5-2,0 Hz, care se repetă la o frecvență de 1 dată pe secundă (caracteristici EEG similare apar și în alte patologii ale creierului). Cu toate acestea, un rezultat EEG negativ nu poate servi drept bază pentru anularea diagnosticului de boală Creutzfeldt-Jakob.

RMN-ul are o valoare diagnostică scăzută, deoarece la 80% dintre cei examinați se înregistrează semnale nespecifice. Cu toate acestea, RMN-ul ne permite să detectăm atrofia cerebrală, a cărei severitate se agravează pe măsură ce boala progresează.

Examinarea lichidului cefalorahidian. Este posibilă testarea prezenței proteinei neurospecifice 14-3-3. Acest studiu prin ELISA sau Western blot demonstrează o bună sensibilitate și specificitate în cazurile sporadice de boală Creutzfeldt-Jakob, atât în stadiile incipiente, cât și în cele tardive ale bolii. În formele familiale și în boala Creutzfeldt-Jakob iatrogenă, această metodă este mai puțin informativă (specificitatea este de aproximativ 50%).

Analize de sânge. Identificarea prionilor prin imunoblotting în limfocitele periferice este posibilă.

Studii genetice moleculare. În prezent, au fost dezvoltate metode de imunoblotting utilizând anticorpi monoclonali (MKA-15BZ), care permit recunoașterea PrP ^Sc și PrP ^c.

Metodele PCR sunt utilizate pentru secvențierea genomului uman și analiza localizării mutațiilor genei PRNP.

Examinarea materialului de autopsie. Se evidențiază spongioză (forme de vacuolizare a țesutului nervos), semne de amiloidoză cerebrală, formarea plăcilor amiloide caracteristice.

Metode de diagnostic biologic. OMS recomandă șoarecii transgenici care poartă gena care codifică PrP umană normală pentru testarea activității infecțioase a materialelor suspectate a fi contaminate cu prioni.

Diagnosticul diferențial al bolilor prionice

Diagnosticul diferențial al bolilor prionice, inclusiv al bolii Creutzfeldt-Jakob, se efectuează în cazul tuturor bolilor, una dintre manifestările acestora fiind demența: boala Alzheimer, vasculita, neurosifilisul, meningita streptococică, encefalita herpetică, epilepsia mioclonică, boala Parkinson etc.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Tratamentul bolilor prionice

Nu există tratament pentru bolile prionice.

Pacienții cu manifestări clinice sunt invalidi. Bolile prionice au un prognostic nefavorabil, boala se termină cu deces.

Cum să prevenim bolile prionice?

Metode de dezinfecție recomandate pentru utilizare practică în spitale și care vizează inactivarea prionilor

În ceea ce privește prionii, eficacitatea metodei de inactivare poate fi considerată dovedită numai după tratarea materialului infecțios cu agenți inactivatori, urmată de infecția intracerebrală a animalelor de laborator cu această probă tratată. Întrucât nu s-a ajuns încă la un consens cu privire la durata maximă a perioadei de incubație, este, de asemenea, imposibil de evaluat absența activității infecțioase reziduale a probei tratate cu inactivatori. În prezent, nu există o metodă acceptată legislativ pentru titrarea activității infecțioase a prionilor.

OMS recomandă în prezent trei tipuri de procesare a instrumentelor medicale de unică folosință:

• tratament fizic: autoclavizare la 134-138 °C timp de 18 min;
• tratament chimic: înmuiere în soluție 1 N de NaOH timp de 1 oră la 20 °C;
• tratament chimic: înmuiere într-o soluție de înălbitor 2,5-12,5% timp de 1 oră la 20 °C.

Prelucrarea probelor patologice prezintă un anumit risc, așa că personalul de laborator este strict obligat să incinereze orice instrumente de unică folosință împreună cu probele din materialul examinat.

Materialele utilizate legate de tratamentul unui pacient cu boala Creutzfeldt-Jakob (BCJ) sau al unui pacient cu risc de a contracta boala Creutzfeldt-Jakob sunt incinerate imediat.

Dacă se suspectează boala Creutzfeldt-Jakob la un pacient, echipamentul endoscopic trebuie pus în carantină. În cazul oricărei tăieturi sau înțepături a pielii lucrătorului medical în timpul procedurilor medicale, unui pacient cu boala Creutzfeldt-Jakob i se recomandă să trateze rana lucrătorului medical cu înălbitor (concentrație de 12,5%) timp de 5-10 minute după o clătire temeinică. În cazul oricărui contact al materialului contaminat cu ochii, este necesară clătirea temeinică și continuă a ochilor cu apă sau cu soluție izotonică de clorură de sodiu.

Bolile prionice nu pot fi prevenite în caz de urgență, adică nu a fost dezvoltată nicio prevenire de urgență a infecțiilor personalului.