Boala Huntington

Boala Huntington este o tulburare neurodegenerativă autosomal dominantă, caracterizată prin declin cognitiv progresiv, mișcări involuntare și coordonare motorie afectată, care începe la vârsta mijlocie. Diagnosticul este confirmat prin teste genetice. Tratamentul este în principal simptomatic. Testarea genetică poate fi recomandată pentru rudele de sânge. George Huntington a descris pentru prima dată afecțiunea în 1872, după ce a studiat un caz familial la locuitorii din Long Island.

Prevalența bolii Huntington este de aproximativ 10 cazuri la 100.000 de locuitori, iar având în vedere debutul său tardiv, aproximativ 30 de persoane din 100.000 au un risc de 50% de a o dezvolta pe parcursul vieții. Deși boala apare cel mai adesea între 35 și 40 de ani, intervalul de vârstă de debut este destul de larg, cel mai timpuriu debut fiind la vârsta de 3 ani și cel mai târziu la vârsta de 90 de ani. Deși inițial se credea că boala are o penetranță de 100%, acum se crede că acest lucru nu este întotdeauna cazul. La persoanele care au moștenit gena pentru boală de la tată, boala se manifestă în medie cu 3 ani mai devreme decât la cei care au moștenit gena patologică de la mamă. La aproximativ 80% dintre pacienții care au moștenit gena patologică de la tată, boala se manifestă înainte de vârsta de 20 de ani. Fenomenul de manifestare mai timpurie a unui defect genetic la urmași se numește anticipație.

[ 1 ]

Ce cauzează boala Huntington?

Boala Huntington nu are preferințe de gen. Se observă atrofia nucleului caudat, unde neuronii mici degenerează și nivelul neurotransmițătorilor - acidul gama-aminobutiric (GABA) și substanța P - scade.

O genă mutantă cu un număr crescut („expansiune”) de secvențe de ADN CAG (cisteină-alanină-glicină) care codifică aminoacidul glutamină este responsabilă de dezvoltarea bolii Huntington. Produsul acestei gene, proteina mare huntingtină, conține o cantitate excesivă de reziduuri de poliglutamină, ceea ce duce la apariția bolii printr-un mecanism necunoscut. Cu cât sunt mai multe repetiții CAG, cu atât boala debutează mai devreme și evoluția ei este mai severă. De la o generație la alta, numărul de repetiții poate crește, ceea ce, în timp, duce la o agravare a fenotipului familial.

În ciuda interesului considerabil față de modificările genetice și biochimice din boala Parkinson, căutarea unei gene pentru această boală nu a avut succes până la sfârșitul anilor 1970. La acea vreme, Nancy Wexler și Allan Tobin au organizat un atelier sponsorizat de Fundația pentru Boli Ereditare pentru a discuta o strategie de găsire a unei gene pentru boala Huntington. David Housman, David Botstein și Ray White, care au participat la întâlnire, au sugerat că tehnicile ADN recombinant dezvoltate recent ar putea ajuta la atingerea acestui obiectiv. O sarcină cheie în cadrul proiectului a fost găsirea unei familii numeroase cu multe generații de boală Huntington pentru a obține probe de ADN. În 1979, a fost lansat un proiect comun al oamenilor de știință din Venezuela și Statele Unite pentru a examina o familie numeroasă cu boala Huntington care trăia pe malurile lacului Maracheibo (Venezuela). În 1983, gena bolii Huntington a fost localizată la capătul brațului scurt al cromozomului 4 (Gusella et al., 1983), iar un deceniu mai târziu s-a dezvăluit că mutația acestei gene constă într-o creștere a numărului de repetiții ale trinucleotidului citozină-adenină-guanină (CAG) (Huntington's Disease Collaborative Research Group, 1993). Metodologia dezvoltată de acest grup științific este considerată în prezent standard pentru clonarea pozițională a noilor gene.

În timp ce gena de tip sălbatic are o întindere de 10-28 de repetiții CAG, forma mutantă a genei care cauzează boala Huntington are o întindere crescută de la 39 la peste 100 de repetiții CAG. Descoperirea extinderii repetițiilor trinucleotidelor a ajutat la explicarea multor caracteristici clinice ale bolii. În special, s-a constatat o corelație inversă între vârsta de debut și lungimea regiunii cu trinucleotide repetate. Anticiparea moștenirii paterne poate fi explicată prin faptul că o creștere a numărului de repetiții apare adesea la bărbați în timpul spermatogenezei. Analiza noilor mutații a arătat că acestea apar de obicei atunci când unul dintre părinți, de obicei tatăl, a avut un număr de repetiții CAG mai mare de 28; în acest caz, numărul acestor repetiții a crescut în generația următoare. Acum s-a stabilit că, dacă numărul de repetiții nu este mai mare de 28, aceasta se transmite stabil de la o generație la alta. Dacă numărul de repetiții este de la 29 la 35, atunci simptomele bolii Huntington nu apar, dar atunci când este transmisă la urmași, lungimea acestei regiuni poate crește. Dacă numărul de repetiții este de la 36 la 39, atunci în unele cazuri (dar nu întotdeauna) boala se poate manifesta clinic (penetranță incompletă), iar atunci când este transmisă la urmași, este posibilă o creștere a numărului de repetiții trinucleotidice. Dacă numărul de repetiții depășește 40, atunci boala apare în aproape toate cazurile, iar atunci când este transmisă la urmași, este posibilă o extindere suplimentară a repetițiilor. Motivele creșterii numărului de repetiții rămân necunoscute.

Patomorfologia bolii Huntington

Boala Huntington este caracterizată prin pierderi neuronale predominant în nucleul caudat și putamen și, într-o oarecare măsură, și în cortex și alte structuri cerebrale. Greutatea totală a creierului în boala Huntington este redusă nu numai printr-o scădere a numărului de neuroni, ci și prin pierderea substanței albe. În cortexul cerebral, celulele din straturile V și VI sunt cele mai afectate. Severitatea modificărilor degenerative micro și macroscopice (ajustate în funcție de vârsta la deces) se corelează cu numărul de repetiții CAG. Analiza patologică detaliată a modificărilor în câteva sute de cazuri de boală Huntington a arătat că degenerarea striatumului începe în partea dorsomedială a nucleului caudat și în partea dorsolaterală a putamenului și apoi se răspândește ventral. Diferite grupuri de neuroni din nucleul caudat și putamen sunt afectate în grade diferite. Interneuronii din striat rămân relativ intacți, dar unii neuroni de proiecție sunt afectați selectiv. În forma juvenilă a bolii Huntington, modificările patomorfologice ale striatumului sunt mai pronunțate și mai răspândite, implicând cortexul cerebral, cerebelul, talamusul și globul palid.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Modificări neurochimice în boala Huntington

GABA. Studiile neurochimice ale creierului la pacienții cu boala Huntington au relevat o scădere semnificativă a concentrației de GABA în striat. Studiile ulterioare au confirmat că boala Huntington este asociată cu o scădere a numărului de neuroni GABAergici și au arătat că concentrațiile de GABA sunt reduse nu numai în striat, ci și în zonele sale de proiecție - segmentele externe și interne ale globului pallidus și substantia nigra. În creierul pacienților cu boala Huntington, modificările receptorilor GABA au fost detectate și folosind studii de legare a receptorilor și hibridizare in situ a ARNm. Numărul de receptori GABA a fost redus moderat în nucleul caudat și putamen, dar a crescut în partea reticulară a substantia nigra și segmentul extern al globului pallidus, ceea ce se datorează probabil hipersensibilității de denervare.

Acetilcolină. Acetilcolina este utilizată ca neurotransmițător de către interneuronii mari, nespinoși, din striat. Studiile postmortem timpurii efectuate la pacienții cu boala Huntington au arătat o activitate scăzută a colinei acetiltransferazei (ChAT) în striat, sugerând o pierdere a neuronilor colinergici. Cu toate acestea, în comparație cu reducerea semnificativă a neuronilor GABAergici, interneuronii colinergici sunt relativ cruțați. Prin urmare, densitatea neuronilor acetilcolinesterază-pozitivi și activitatea ChAT în striat sunt de fapt relativ crescute în comparație cu grupul de control de aceeași vârstă.

Substanța P. Substanța P este conținută în mulți neuroni spinoși medii ai striatumului, care se proiectează predominant către segmentul intern al globus pallidus și substantia nigra și, de obicei, conțin și dinorfină și GABA. Nivelurile substanței P din striat și din pars reticularis a substantiae nigra sunt reduse în boala Huntington. În stadiul terminal al bolii, studiile imunohistochimice au relevat o reducere semnificativă a numărului de neuroni care conțin substanța P. În stadiile incipiente, neuronii care conțin substanța P și care se proiectează către segmentul intern al globus pallidus sunt relativ cruțați, comparativ cu neuronii care se proiectează către pars reticularis a substantiae nigra.

Peptide opioide. Enkefalina este conținută în neuronii GABAergici cu proiecție spinoasă medie ai căii indirecte, care se proiectează spre segmentul extern al globului pallidus și poartă receptori D2. Studiile imunohistochimice au arătat că neuronii care conțin enkefalină și se proiectează spre segmentul extern al globului pallidus se pierd devreme în boala Huntington. Se pare că aceste celule mor mai devreme decât celulele care conțin substanța P și se proiectează spre segmentul intern al globului pallidus.

Catecolamine. Neuronii care conțin amine biogene (dopamină, serotonină) și care se proiectează spre striat sunt localizați în partea compactă a substanței negre, tegmentului ventral și nucleilor rafe. În timp ce proiecțiile noradrenergice către striatul uman sunt minime, nivelurile de serotonină și dopamină (per gram de țesut) din striat sunt crescute, indicând conservarea acestor proiecții aferente în ciuda pierderii marcate a neuronilor proprii striatului. Neuronii dopaminergici ai substanței negre rămân intacți atât în formele clasice, cât și în cele juvenile ale bolii Huntington.

Somatostatină/neuropeptidă Y și oxid nitric sintetază. Măsurarea nivelurilor de somatostatină și neuropeptidă Y în striat în boala Huntington a relevat o creștere de 4-5 ori față de țesuturile normale. Studiile imunohistochimice au arătat conservarea absolută a interneuronilor striatali care conțin neuropeptidă Y, somatostatină și oxid nitric sintetază. Astfel, acești neuroni sunt rezistenți la procesul patologic.

Aminoacizi excitatori. S-a sugerat că moartea celulară selectivă în boala Huntington se datorează unui efect neurotoxic indus de glutamat. Nivelurile de glutamat și acid chinolinic (o neurotoxină endogenă care este un produs secundar al metabolismului serotoninei și un agonist al receptorilor de glutamat) din striatul bolii Huntington sunt ușor modificate, dar un studiu recent care a utilizat spectroscopia RMN a relevat o creștere a nivelurilor de glutamat in vivo. Nivelul enzimei gliale responsabilă de sinteza acidului chinolinic în striatul bolii Huntington este crescut de aproximativ 5 ori față de normal, în timp ce activitatea enzimei care asigură degradarea acidului chinolinic este crescută în boala Huntington cu doar 20-50%. Astfel, sinteza acidului chinolinic poate fi crescută în boala Huntington.

Studiile efectuate asupra receptorilor de aminoacizi excitatori (EAA) în boala Huntington au relevat o reducere semnificativă a numărului de receptori NMDA, AMPA, kainat și glutamat metabotropic din striat, precum și a receptorilor AMPA și kainat din cortexul cerebral. În stadiul avansat al bolii Huntington, receptorii NMDA erau practic absenți, în timp ce în stadiile preclinice și incipiente s-a observat o reducere semnificativă a numărului acestor receptori.

Sensibilitate selectivă. În boala Huntington, anumite tipuri de celule striatale sunt pierdute selectiv. Neuronii spinoși medii, care se proiectează spre segmentul extern al globului pallidus și conțin GABA și encefalină, mor foarte devreme în boală, la fel ca și neuronii care conțin GABA și substanța P și care se proiectează spre partea reticulară a substanței negre. Pierderea neuronilor care conțin GABA și encefalină și care se proiectează spre segmentul extern al globului pallidus dezinhibă această structură, ceea ce, la rândul său, duce la inhibarea activă a nucleului subtalamic. Activitatea scăzută a nucleului subtalamic poate explica, aparent, mișcările coreiforme care apar în boala Huntington. Se știe de mult timp că leziunile focale ale nucleului subtalamic pot provoca coree. Pierderea neuronilor GABA și ai substanței P care se proiectează spre pars reticularis a substantiae nigra este probabil responsabilă pentru tulburările oculomotorii observate în boala Huntington. Această cale inhibă în mod normal neuronii substantia nigra pars reticularis care se proiectează spre coliculul superior, care la rândul lor reglează sacadele. În boala Huntington juvenilă, căile menționate mai sus sunt afectate mai grav și, în plus, proiecțiile striatale către segmentul intern al globus pallidus se pierd devreme.

Proteina huntingtină, codificată de gena a cărei mutație provoacă boala Huntington, se găsește în diverse structuri ale creierului și ale altor țesuturi. Huntingtina se găsește în mod normal predominant în citoplasma neuronilor. Proteina se găsește în majoritatea neuronilor din creier, dar date recente arată că conținutul său este mai mare în neuronii matriceali decât în neuronii striozomali și mai mare în neuronii de proiecție decât în interneuroni. Astfel, sensibilitatea selectivă a neuronilor se corelează cu conținutul lor de huntingtină, care este prezent în mod normal în anumite populații neuronale.

Ca și în creierul pacienților cu boala Huntington, la șoarecii transgenici pentru fragmentul N-terminal al genei bolii Huntington cu un număr extins de repetiții, huntingtina formează agregate dense în nucleii neuronilor. Aceste incluziuni intranucleare se formează în neuronii de proiecție striată (dar nu și în interneuroni). La șoarecii transgenici, incluziunile se formează cu câteva săptămâni înainte de apariția simptomelor. Aceste date sugerează că proteina huntingtină, care conține un număr crescut de reziduuri de glutamină, ale căror incluziuni codifică repetiții de trinucleotidice sau un fragment al acestora, se acumulează în nucleu și, în consecință, poate afecta controlul funcțiilor celulare ale acestuia.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Simptomele bolii Huntington

Vârsta la care au apărut primele simptome la pacienții cu boala Huntington este dificil de determinat cu precizie, deoarece boala se manifestă treptat. Modificări ale personalității și comportamentului, tulburări ușoare de coordonare pot apărea cu mulți ani înainte de apariția unor simptome mai evidente. Până la stabilirea diagnosticului, majoritatea pacienților prezintă mișcări coreice, coordonare deficitară a mișcărilor fine și generare lentă de sacade voluntare. Pe măsură ce boala progresează, capacitatea de a-și organiza activitățile este afectată, memoria scade, vorbirea devine dificilă, tulburările oculomotorii și performanța afectată a mișcărilor coordonate cresc. Deși în stadiul incipient al bolii nu există modificări ale mușchilor și posturii, pe măsură ce aceasta progresează, se pot dezvolta posturi distonice, care în timp se pot transforma într-un simptom dominant. Într-un stadiu avansat, vorbirea devine neclară, înghițirea devine semnificativ dificilă, mersul devine imposibil. Boala Huntington progresează de obicei pe parcursul a 15-20 de ani. În stadiul terminal, pacientul este neajutorat și necesită îngrijire constantă. Rezultatul fatal nu este direct legat de boala primară, ci de complicațiile acesteia, de exemplu, pneumonia.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Demența în boala Huntington

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Codul ICD-10

P02.2. Demență în boala Huntington (G10). 

Demența se dezvoltă ca una dintre manifestările unui proces degenerativ-atrofic sistemic cu afectare predominantă a sistemului striatal al creierului și a altor nuclei subcecali. Se transmite autosomal dominant.

De regulă, boala se manifestă în a treia sau a patra decadă de viață cu hiperkinezie coreoformă (în special la nivelul feței, brațelor, umerilor, mersului), modificări de personalitate (anomalii de personalitate de tip excitabil, isteric și schizoid), tulburări psihotice (depresie specială cu tristețe, posomorâre, disforie; dispoziție paranoică).

De o importanță deosebită pentru diagnostic este combinația dintre hiperkinezia coreoformă, demență și povara ereditară. Următoarele sunt specifice pentru această demență:

• progresie lentă (în medie 10-15 ani): disociere între capacitatea rămasă de a avea grijă de sine și incompetența intelectuală evidentă în situații care necesită muncă mentală productivă (gândire conceptuală, învățare de lucruri noi);
• inegală pronunțată a performanței mentale, care se bazează pe tulburări majore de atenție și inconstanță a atitudinilor pacientului (gândire „sacadată”, similară hiperkineziei);
• atipicitatea încălcărilor evidente ale funcțiilor corticale superioare;
• relație inversă între creșterea incidenței demenței și severitatea tulburărilor psihotice.

Având în vedere proporția mare de tulburări psihotice (iluzii paranoice de gelozie, persecuție) și disforice în tabloul clinic al bolii, tratamentul se efectuează folosind diverse neuroleptice care blochează receptorii dopaminergici (derivați de fenotiazină și butirofenonă) sau reduc nivelul dopaminei în țesuturi (rezerpină).

Se utilizează haloperidol (2-20 mg/zi), tiapridă (100-600 mg/zi) timp de maximum trei luni, tioridazină (până la 100 mg/zi), rezerpină (0,25-2 mg/zi) și anticonvulsivantul clonazepam (1,5-6 mg/zi). Aceste medicamente ajută la reducerea hiperkineziei, la atenuarea tensiunii afective și la compensarea tulburărilor de personalitate.

Tratamentul spitalicesc al tulburărilor mintale se efectuează ținând cont de sindromul principal, vârsta și starea generală a pacientului. În tratamentul ambulatoriu, principiile terapiei sunt aceleași (terapie de întreținere continuă a tulburărilor de mișcare, schimbarea periodică a medicamentului). În tratamentul ambulatoriu se utilizează doze mai mici de neuroleptice.

Măsurile de reabilitare pentru demența ușoară și moderată includ terapia ocupațională, psihoterapia și antrenamentul cognitiv. Este necesar să se colaboreze cu membrii familiei și să se ofere sprijin psihologic persoanelor care îngrijesc pacientul. Principala metodă de prevenire a bolilor este consilierea medicală și genetică a rudelor apropiate ale pacientului, cu trimitere pentru analiza ADN-ului atunci când se ia decizia privind nașterea unui copil.

Prognosticul este în general nefavorabil. Evoluția bolii este lent progresivă, iar boala duce de obicei la deces după 10-15 ani.

[ 18 ]

Diagnosticul bolii Huntington

Diagnosticul se bazează pe simptomele tipice, istoricul familial și testele genetice. Din cauza atrofiei capului nucleului caudat, RMN-ul și CG-ul relevă mărirea ventriculelor cerebrale în stadiul avansat al bolii.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Tratamentul bolii Huntington

Tratamentul bolii Huntington este simptomatic. Coreea și agitația pot fi parțial suprimate cu neuroleptice (de exemplu, clorpromazină 25-300 mg oral de 3 ori pe zi, haloperidol 5-45 mg oral de 2 ori pe zi) sau rezerpină 0,1 mg oral o dată pe zi. Dozele sunt crescute până la maximul tolerat (înainte de apariția efectelor secundare, cum ar fi somnolență, parkinsonism; pentru rezerpină, hipotensiune arterială). Scopul terapiei empirice este de a reduce transmiterea glutamatergică prin intermediul receptorilor Nmetil-O-aspartat și de a menține producția de energie în mitocondrii. Tratamentul care vizează creșterea GABA în creier este ineficient.

Testarea și consilierea genetică sunt importante deoarece simptomele bolii apar după vârsta fertilă. Persoanele cu antecedente familiale pozitive și cele interesate de testare sunt îndrumate către centre specializate, ținând cont de toate implicațiile etice și psihologice.

Tratamentul simptomatic al bolii Huntington

Nu există un tratament eficient care să poată opri progresia bolii Huntington. Au fost efectuate mai multe studii cu diverse medicamente, dar nu s-a obținut niciun efect semnificativ. Neurolepticele și alți antagoniști ai receptorilor dopaminergici sunt utilizați pe scară largă pentru a corecta tulburările mintale și mișcările involuntare la pacienții cu boala Huntington. Mișcările involuntare reflectă un dezechilibru între sistemele dopaminergic și GABAergic. În consecință, neurolepticele sunt utilizate pentru a reduce excesul de activitate dopaminergică. Cu toate acestea, aceste medicamente în sine pot provoca efecte secundare cognitive și extrapiramidale semnificative. În plus, cu excepția cazurilor în care pacientul dezvoltă psihoză sau agitație, eficacitatea lor nu a fost dovedită. Neurolepticele provoacă sau agravează adesea disfagia sau alte tulburări de mișcare. Neurolepticele de generație mai nouă, cum ar fi risperidona, clozapina și olanzapina, pot fi deosebit de utile în tratamentul bolii Huntington, deoarece provoacă mai puține efecte secundare extrapiramidale, dar pot reduce simptomele paranoide sau o iritabilitate crescută.

Tetrabenazina și rezerpina reduc, de asemenea, activitatea sistemului dopaminergic și pot reduce severitatea mișcărilor involuntare în stadiile incipiente ale bolii. Cu toate acestea, aceste medicamente pot provoca depresie. Deoarece boala în sine provoacă adesea depresie, acest efect secundar limitează semnificativ utilizarea rezerpinei și tetrabenazinei. În stadiile avansate ale bolii, celulele care poartă receptori ai dopaminei mor, astfel încât eficacitatea antagoniștilor receptorilor dopaminergici este slăbită sau pierdută.

Neurolepticele, antidepresivele și anxioliticele sunt utilizate pentru a trata psihoza, depresia și iritabilitatea la pacienții cu boala Huntington, dar acestea ar trebui prescrise doar atât timp cât pacientul prezintă aceste simptome. Medicamentele care pot fi utile într-un anumit stadiu al bolii pot deveni ineficiente sau chiar dăunătoare pe măsură ce boala progresează.

Agoniștii receptorilor GABA au fost testați la pacienți cu boala Huntington, deoarece s-a demonstrat că boala Huntington prezintă o scădere semnificativă a nivelurilor de GABA în striat, precum și o hipersensibilitate a receptorilor GABA din zonele sale de proiecție. Benzodiazepinele s-au dovedit eficiente în cazurile în care mișcările involuntare și afectarea cognitivă sunt agravate de stres și anxietate. Doze mici din aceste medicamente trebuie prescrise pentru a evita efectele sedative nedorite. La majoritatea pacienților cu boala Huntington, niciunul dintre medicamente nu duce la o îmbunătățire semnificativă a calității vieții.

În boala Huntington cu debut precoce și simptome parkinsoniene, se pot încerca agenți dopaminergici, dar eficacitatea lor este limitată. Mai mult, levodopa poate provoca sau crește mioclonia la acești pacienți. În același timp, baclofenul poate reduce rigiditatea la unii pacienți cu boala Huntington.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Tratamentul preventiv (neuroprotector) al bolii Huntington

Deși defectul genetic din boala Huntington este cunoscut, modul în care aceasta duce la degenerarea neuronală selectivă rămâne neclar. Se emite ipoteza că terapiile preventive care vizează reducerea stresului oxidativ și a excitotoxicității ar putea încetini sau opri progresia bolii. Situația poate fi oarecum similară cu degenerarea hepatolenticulară, în care defectul genetic a rămas necunoscut timp de mulți ani, dar terapiile preventive care vizează efectul secundar, acumularea de cupru, au fost „vindecate”. În acest sens, ipoteza că boala Huntington este asociată cu o tulburare a metabolismului energetic și moartea celulară din cauza excitotoxicității a atras o atenție deosebită. Boala în sine poate provoca moartea celulară din cauza agregării intranucleare a fragmentelor N-terminale de huntingtină, ceea ce perturbă funcțiile celulare și metabolice. Acest proces poate afecta unele grupuri de neuroni într-o măsură mai mare decât altele datorită sensibilității lor mai mari la deteriorarea excitotoxică. În acest caz, terapia preventivă cu antagoniști ai receptorilor de aminoacizi excitatori sau agenți care previn deteriorarea radicalilor liberi va putea preveni sau întârzia debutul și progresia bolii. În modelele de laborator ale sclerozei laterale amiotrofice, s-a demonstrat că agenții antioxidanți și antagoniștii receptorilor (RAA) sunt capabili să încetinească progresia bolii. Abordări similare pot fi eficiente în boala Huntington. Studiile clinice privind antagoniștii receptorilor de glutamat și agenții care sporesc funcția complexului II al lanțului de transport al electronilor mitocondriali sunt în curs de desfășurare.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]