Policitemia adevărată: cauze, simptome, diagnostic, tratament

Policitemia adevărată (policitemia primară) este o boală mieloproliferativă cronică idiopatică caracterizată printr-o creștere a numărului de globule roșii (eritrocitoză), o creștere a hematocritului și a vâscozității sângelui, ceea ce poate duce la dezvoltarea trombozei. În cadrul acestei boli se poate dezvolta hepatosplenomegalie. Pentru a stabili un diagnostic, este necesar să se determine numărul de globule roșii și să se excludă alte cauze ale eritrocitozei. Tratamentul constă în hemoleucograme periodice, în unele cazuri utilizându-se medicamente mielosupresoare.

Epidemiologie

Policitemia vera (PV) este cea mai frecventă tulburare mieloproliferativă; incidența este de 5 cazuri la 1.000.000 de persoane, iar bărbații sunt mai des afectați (raport de aproximativ 1,4:1). Vârsta medie a pacienților la momentul diagnosticării este de 60 de ani (interval: 15-90 de ani, rar la copii); 5% dintre pacienți au sub 40 de ani la debutul bolii.

[ 1 ], [ 2 ]

Cauze policitemie adevărată

Tip	Cauza
Primar	Policitemia vera
Secundar	Oxigenare tisulară redusă: boli pulmonare, altitudini mari, șunturi intracardiace, sindroame de hipoventilație, hemoglobinopatii, carboxihemoglobinemie la fumători. Producție aberantă de eritropoietină: tumori, chisturi.
Relativă (sindromul fals sau sindromul Gaisbeck)	Hemoconcentrație: diuretice, arsuri, diaree, stres

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Patogeneza

Policitemia vera este caracterizată prin proliferarea crescută a tuturor liniilor celulare, inclusiv a eritrocitelor, leucocitelor și trombocitelor. Creșterea izolată a proliferării eritrocitelor se numește eritrocitoză primară. În policitemia vera, producția crescută de globule roșii are loc independent de eritropoietină (EPO). Hematopoieza extramedulară apare în splină, ficat și alte locuri cu potențial hematopoietic. Ciclul de viață al celulelor sanguine periferice este scurtat. În stadiile avansate ale bolii, aproximativ 25% dintre pacienți prezintă o supraviețuire scăzută a globulelor roșii și o hematopoieză inadecvată. Se pot dezvolta anemia, trombocitopenia și mielofibroza; precursorii globulelor roșii și leucocitelor pot fi eliberați în circulația sistemică. În funcție de tratament, incidența transformării bolii în leucemie acută variază de la 1,5 la 10%.

În policitemia adevărată, volumul și vâscozitatea sângelui cresc, ceea ce creează o predispoziție la tromboză. Deoarece funcția plachetelor este afectată, riscul de sângerare crește. Este posibilă o intensificare bruscă a metabolismului. O reducere a ciclului de viață al celulelor duce la hiperuricemie.

[ 6 ], [ 7 ]

Simptome policitemie adevărată

Policitemia adevărată este adesea asimptomatică. Uneori, creșterea volumului sanguin și a vâscozității sunt însoțite de slăbiciune, dureri de cap, amețeli, tulburări de vedere, oboseală și dificultăți de respirație. Mâncărimea este frecventă, mai ales după un duș/baie fierbinte. Se pot observa hiperemie facială și pletora venelor retiniene. Extremitățile inferioare pot fi hiperemice, fierbinți la atingere și dureroase, uneori există ischemie a degetelor (eritromelalgie). Mărirea ficatului este caracteristică, iar 75% dintre pacienți prezintă și splenomegalie, care poate fi foarte pronunțată.

Tromboza poate apărea în diverse vase de sânge, rezultând în accidente vasculare cerebrale, atacuri ischemice tranzitorii, tromboză venoasă profundă, infarct miocardic, ocluzie a arterei sau venei retiniene, infarct splenic sau sindrom Budd-Chiari.

Sângerarea (de obicei în tractul gastrointestinal) apare la 10-20% dintre pacienți.

Complicații și consecințe

Complicațiile hiperuricemiei (de exemplu, gută, pietre la rinichi) sunt de obicei observate în stadiile avansate ale policitemiei vera. Hipermetabolismul poate provoca febră ușoară și pierdere în greutate.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Diagnostice policitemie adevărată

PV trebuie exclusă la pacienții cu simptome caracteristice (în special în prezența sindromului Budd-Chiari), dar prima suspiciune a acestei boli apare adesea atunci când se detectează anomalii în analiza generală a sângelui (de exemplu, cu Ht > 54% la bărbați și > 49% la femei). Numărul de neutrofile și trombocite poate fi crescut, în timp ce structura morfologică a acestor celule poate fi perturbată. Deoarece PV este o panmieloză, diagnosticul este clar în cazul proliferării tuturor celor 3 linii sanguine periferice în combinație cu splenomegalie în absența cauzelor pentru eritrocitoză secundară. Cu toate acestea, nu toate modificările de mai sus sunt întotdeauna prezente. În prezența mielofibrozei, se pot dezvolta anemia și trombocitopenia, precum și splenomegalie masivă. În sângele periferic se găsesc precursori de leucocite și eritrocite, se observă anizocitoză și poikilocitoză pronunțate, sunt prezente microcite, eliptocite și celule în formă de lacrimă. Examinarea măduvei osoase este de obicei efectuată și evidențiază panmieloză, megacariocite mărite și agregate și (uneori) fibre de reticulină. Analiza citogenetică a măduvei osoase relevă uneori clona anormală caracteristică sindromului mieloproliferativ.

Întrucât Ht reflectă proporția de globule roșii din sânge per unitatea de volum de sânge integral, o creștere a nivelului de Ht poate fi cauzată și de o scădere a volumului plasmatic (eritrocitoză relativă sau falsă, numită și policitemie de stres sau sindrom Gaisbeck). Fiind unul dintre primele teste care ajută la diferențierea policitemiei adevărate de hematocritul crescut din cauza hipovolemiei, s-a propus determinarea numărului de globule roșii. Trebuie ținut cont de faptul că, în cazul policitemiei adevărate, volumul plasmatic poate fi, de asemenea, crescut, în special în prezența splenomegaliei, ceea ce face ca Ht să fie fals normal, în ciuda prezenței eritrocitozei. Astfel, o creștere a masei de globule roșii este necesară pentru diagnosticarea eritrocitozei adevărate. La determinarea masei eritrocitare folosind eritrocite marcate cu crom radioactiv ( ^51Cr ), o masă eritrocitară mai mare de 36 ml/kg la bărbați (normal 28,3 ± 2,8 ml/kg) și mai mare de 32 ml/kg la femei (normal 25,4 + 2,6 ml/kg) este considerată patologică. Din păcate, multe laboratoare nu efectuează studii ale volumului sanguin.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Criterii de diagnostic pentru policitemia vera

Eritrocitoză, absența policitemiei secundare și modificări caracteristice ale măduvei osoase (panmieloză, megacariocite mărite cu prezența agregatelor) în combinație cu oricare dintre următorii factori:

• Splenomegalie.
• Nivel plasmatic de eritropoietină < 4 mUI/ml.
• Număr de trombocite > 400.000/µl.
• Colonii endogene pozitive.
• Număr de neutrofile > 10.000/µL în absența infecției.
• Anomalii citogenetice clonale în măduva osoasă

Este necesar să se ia în considerare cauzele eritrocitozei (care sunt numeroase). Cele mai frecvente sunt eritrocitoza secundară cauzată de hipoxie (concentrația de HbO2 _în sângele arterial < 92%), policitemia fumătorului cauzată de niveluri crescute de carboxihemoglobină și tumorile care produc eritropoietină și substanțe asemănătoare eritropoietinei. Este necesar să se determine saturația arterială a oxigenului, nivelurile serice de EPO și P (presiunea parțială a O2, la care saturația hemoglobinei atinge 50%). Studiul AP permite determinarea afinității hemoglobinei pentru O2 și exclude prezența unei afinități crescute a hemoglobinei (tulburare ereditară) ca o cauză a eritrocitozei. Se poate utiliza și o abordare diagnostică alternativă - căutarea cauzei eritrocitozei înainte de a determina masa eritrocitară: cu Ht mai mare de 53% la bărbați sau mai mare de 46% la femei în absența unei cauze pentru eritrocitoza secundară, probabilitatea policitemiei reale este mai mare de 99%; Cu toate acestea, în prezent nu există un consens cu privire la justificarea acestei abordări.

Nivelurile serice de EPO sunt de obicei scăzute sau normale la pacienții cu policitemie vera, crescute în eritrocitoza asociată hipoxiei și normale sau crescute în eritrocitoza asociată tumorii. Pacienții cu niveluri crescute de EPO sau microhematurie trebuie evaluați prin tomografie computerizată (CT) pentru a detecta patologia renală sau alte tumori care secretă EPO, ducând la eritrocitoză secundară. Spre deosebire de măduva osoasă de la persoanele sănătoase, cultura de măduvă osoasă de la pacienții cu policitemie vera poate forma colonii de eritrocite fără adăugarea de EPO (adică colonii endogene pozitive).

Deși alte teste de laborator pot fi anormale în policitemia vera, majoritatea sunt inutile: nivelurile de vitamina B12 și capacitatea de legare a B12 sunt adesea crescute, dar aceste teste nu sunt rentabile. Biopsia măduvei osoase este, de obicei, inutilă: aceasta relevă de obicei hiperplazia tuturor liniilor celulare sanguine, grupuri de megacariocite, rezerve scăzute de fier (cel mai bine evaluate prin aspirat de măduvă osoasă) și niveluri crescute de reticulină. Hiperuricemia și hiperuricozuria apar la peste 30% dintre pacienți. Recent, au fost propuse noi teste de diagnostic: creșterea expresiei genei PRV-1 în leucocite și scăderea expresiei C-Mpl (receptorul de trombopoietină) pe megacariocite și trombocite.

[ 16 ], [ 17 ]

Tratament policitemie adevărată

Întrucât policitemia vera este singura formă de eritrocitoză pentru care poate fi indicată terapia mielosupresivă, este foarte important să se stabilească un diagnostic precis. Terapia trebuie individualizată, ținând cont de vârsta, sexul, starea generală a pacientului, manifestările clinice ale bolii și parametrii hematologici.

Flebotomie. Flebotomia reduce riscul de tromboză, ameliorează simptomele și poate fi singura metodă de terapie. Sângeletul este terapia de elecție la femeile de vârstă fertilă și la pacienții sub 40 de ani, deoarece nu are efect mutagen. De regulă, o indicație pentru flebotomie este un nivel al Ht peste 45% la bărbați și peste 42% la femei. La începutul terapiei, se expectorează 300-500 ml de sânge o dată la două zile. Un volum mai mic de experzii (200-300 ml de două ori pe săptămână) se efectuează la pacienții vârstnici, precum și la pacienții cu patologie cardiacă și cerebrovasculară concomitentă. După ce hematocritul a fost redus sub valoarea prag, acesta trebuie determinat o dată pe lună și menținut la acest nivel prin sângerare suplimentară (la nevoie). Înainte de efectuarea intervențiilor chirurgicale planificate, numărul de globule roșii trebuie redus prin flebotomii. Dacă este necesar, volumul intravascular poate fi menținut prin perfuzii de soluții cristaline sau coloidale.

Aspirina (81–100 mg administrată oral, o dată pe zi) reduce incidența complicațiilor trombotice. Pacienții care se supun flebotomiei singure sau flebotomiei în combinație cu terapie mielosupresivă trebuie să ia aspirină, cu excepția cazului în care există contraindicații.

Terapie mielosupresivă. Terapia mielosupresivă poate fi indicată la pacienții cu număr de trombocite mai mare de 1/μl, disconfort cauzat de organele viscerale mărite, tromboză în ciuda unui Ht mai mic de 45%, simptome de hipermetabolism sau mâncărime necontrolată, precum și la pacienții cu vârsta peste 60 de ani sau pacienții cu boli cardiovasculare care nu tolerează hemoragia.

Fosforul radioactiv ( ^32P ) este eficient în 80-90% din cazuri. Durata remisiunii variază de la 6 luni la câțiva ani. P este bine tolerat, iar dacă boala este stabilă, numărul de vizite la clinică poate fi redus. Cu toate acestea, terapia cu P este asociată cu o incidență crescută a transformării leucemice, iar dacă leucemia se dezvoltă după tratamentul cu fosfor, aceasta este adesea rezistentă la chimioterapia de inducție. Astfel, terapia cu P necesită o selecție atentă a pacienților (de exemplu, se efectuează numai la pacienții cu o probabilitate mare de deces din cauza altor afecțiuni în decurs de 5 ani).

Hidroxiureea, un inhibitor al enzimei ribonucleozid difosfat reductază, este utilizată de mult timp pentru mielosupresie; potențialul său leucemogen este în continuare studiat. Ht este redusă la mai puțin de 45% prin hemoragie, după care pacienții primesc hidroxiuree în doză de 20-30 mg/kg, administrată oral, o dată pe zi. Pacienții sunt monitorizați săptămânal cu o hemoleucogramă completă. La atingerea unei stări stabile, intervalul dintre analizele de sânge de control este prelungit la 2 săptămâni, apoi la 4 săptămâni. Când nivelul leucocitelor scade la mai puțin de 4000/μl sau trombocitele la mai puțin de 100.000/μl, administrarea de hidroxiuree este suspendată; când indicatorii revin la normal, aceasta este reluată la o doză redusă cu 50%. La pacienții cu control deficitar al bolii, care necesită flebotomii frecvente sau cu trombocitoză (număr de trombocite > 600.000/μl), doza poate fi crescută cu 5 mg/kg lunar. Toxicitatea acută este rară, dar poate include erupții cutanate, simptome gastrointestinale, febră, modificări ale unghiilor și ulcerații cutanate, care pot necesita întreruperea tratamentului cu hidroxiuree.

Interferonul a2b a fost utilizat atunci când hidroxiureea nu a reușit să controleze numărul de celule sanguine sau când medicamentul a fost prost tolerat. Doza inițială obișnuită este de 3 U subcutanat de 3 ori pe săptămână.

Anagrelida este un medicament nou care are un efect mai specific asupra proliferării megacariocitelor în comparație cu alte medicamente și este utilizat pentru a reduce nivelul trombocitelor la pacienții cu boli mieloproliferative. Siguranța acestui medicament în timpul utilizării pe termen lung este în prezent studiată, dar conform datelor disponibile, acesta nu contribuie la tranziția bolii către leucemie acută. Odată cu utilizarea medicamentului se poate dezvolta vasodilatație însoțită de dureri de cap, palpitații și retenție de lichide. Pentru a minimiza efectele secundare indicate, administrarea medicamentului se inițiază cu o doză inițială de 0,5 mg de două ori pe zi, apoi doza este crescută săptămânal cu 0,5 mg până când numărul de trombocite scade la mai puțin de 450.000/mcL sau până când doza este de 5 mg de două ori pe zi. Doza medie a medicamentului este de 2 mg/zi.

Majoritatea agenților alchilanți și, într-o măsură mai mică, fosforul radioactiv (care au fost utilizați anterior pentru mielosupresie) au un efect leucemoid și trebuie evitați.

Tratamentul complicațiilor policitemiei vera

În caz de hiperuricemie, dacă aceasta este însoțită de simptome sau dacă pacientul primește terapie mielosupresivă, este necesar alopurinol 300 mg pe cale orală, o dată pe zi. Mâncărimea poate fi ameliorată prin administrarea de antihistaminice, dar acest lucru nu este întotdeauna cazul; terapia mielosupresivă este adesea cel mai eficient tratament pentru această complicație. Colestiramina 4 g pe cale orală de trei ori pe zi, ciproheptadina 4 mg pe cale orală de 3-4 ori pe zi, cimetidina 300 mg pe cale orală de 4 ori pe zi, paroxetina 20-40 mg pe cale orală, o dată pe zi, pot fi, de asemenea, utilizate pentru ameliorarea mâncărimii. După baie, pielea trebuie uscată ușor. Aspirina ameliorează simptomele eritromelalgiei. Intervențiile chirurgicale elective în policitemia vera trebuie efectuate numai după ce nivelul Ht a scăzut la < 42% și numărul de trombocite este mai mic de 600.000/μl.

Prognoză

Fără tratament, 50% dintre pacienții cu simptome ale bolii decedează în decurs de 18 luni de la diagnosticare. Cu tratament, supraviețuirea mediană depășește 10 ani, iar pacienții tineri pot trăi câteva decenii. Cea mai frecventă cauză de deces la pacienți este tromboza, urmată de complicațiile metaplaziei mieloide și de trecerea bolii la leucemie.

[ 18 ]