Sarcina și fertilizarea

Majoritatea medicilor consideră prima zi a ultimei menstruații ca fiind începutul sarcinii. Această perioadă se numește „vârsta menstruală” și începe cu aproximativ două săptămâni înainte de fertilizare. Iată câteva informații de bază despre fertilizare:

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Ovulația

În fiecare lună, unul dintre ovarele unei femei începe să dezvolte un anumit număr de ovule imature într-un sac mic, umplut cu lichid. Unul dintre saci își finalizează maturarea. Acest „folicul dominant” suprimă creșterea celorlalți foliculi, care se opresc din creștere și degenerează. Foliculul matur se rupe și eliberează ovulele din ovar (ovulație). Ovulația are loc de obicei cu două săptămâni înainte de următoarea menstruație a femeii.

Dezvoltarea corpului luteal

După ovulație, foliculul rupt se dezvoltă într-o formațiune numită corpul luteum, care secretă două tipuri de hormoni – progesteron și estrogen. Progesteronul ajută la pregătirea endometrului (membrana care acoperă uterul) pentru implantarea embrionului prin îngroșarea acestuia.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Eliberarea oului

Ovulul este eliberat și călătorește în trompele uterine, unde rămâne până când cel puțin un spermatozoid intră în el în timpul fertilizării (ovulul și spermatozoidul, vezi mai jos). Ovulul poate fi fertilizat în termen de 24 de ore de la ovulație. În medie, ovulația și fertilizarea au loc la două săptămâni după ultima menstruație.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Ciclul menstrual

Dacă spermatozoidul nu fertilizează ovulul, acesta și corpul galben degenerează; nivelurile crescute de hormoni dispar și ele. Stratul funcțional al endometrului este apoi desprins, ducând la sângerări menstruale. Ciclul se repetă.

Fertilizare

Dacă un spermatozoid ajunge la un ovul matur, îl fertilizează. Când un spermatozoid ajunge la un ovul, are loc o modificare a învelișului proteic al ovulului, care nu mai permite pătrunderea spermatozoizilor. În acest moment, se depun informațiile genetice despre copil, inclusiv sexul acestuia. Mama dă doar cromozomii X (mama = XX); dacă un spermatozoid Y fertilizează ovulul, copilul va fi bărbat (XY); dacă un spermatozoid X fertilizează, copilul va fi femeie (XX).

Fertilizarea nu este doar însumarea materialului nuclear al ovulului și spermatozoidului - este un set complex de procese biologice. Ovocitul este înconjurat de celule granuloase numite corona radiata. Între corona radiata și ovocit se formează zona pellucidă, care conține receptori specifici pentru spermatozoizi, prevenind polispermia și asigurând mișcarea ovulului fertilizat de-a lungul tubului uterin către uter. Zona pellucidă este formată din glicoproteine secretate de ovocitul în creștere.

Meioza se reia în timpul ovulației. Reluarea meiozei se observă după vârful preovulator de LH. Meioza în ovocitul matur este asociată cu pierderea membranei nucleare, asamblarea bivalentă a cromatinei și separarea cromozomilor. Meioza se încheie odată cu eliberarea corpului polar în timpul fertilizării. O concentrație mare de estradiol în lichidul folicular este necesară pentru procesul normal al meiozei.

Celulele germinale masculine din tuburile seminifere, ca urmare a diviziunii mitotice, formează spermatocite de ordinul întâi, care trec prin mai multe etape de maturare similare cu ovulul feminin. Ca urmare a diviziunii meiotice, se formează spermatocite de ordinul doi, care conțin jumătate din numărul de cromozomi (23). Spermatocitele de ordinul doi se maturizează în spermatide și, nemaifiind supuse diviziunii, se transformă în spermatozoizi. Ansamblul etapelor succesive de maturare se numește ciclu spermatogenic. La om, acest ciclu se completează în 74 de zile, iar spermatogoniul nediferențiat se transformă într-un spermatozoid extrem de specializat, capabil de mișcare independentă și având un set de enzime necesare pătrunderii în ovul. Energia pentru mișcare este furnizată de o serie de factori, inclusiv cAMP, Ca2 ⁺, catecolamine, factorul de motilitate proteică, carboximetilaza proteică. Spermatozoizii prezenți în sperma proaspătă sunt incapabili de fertilizare. Ei dobândesc această capacitate atunci când intră în tractul genital feminin, unde pierd antigenul membranar - are loc capacitarea. La rândul său, ovulul secretă un produs care dizolvă veziculele acrozomiale care acoperă nucleul cefaloidului, unde se află fondul genetic de origine paternă. Se crede că procesul de fertilizare are loc în secțiunea ampulară a tubului. Pâlnia tubului participă activ la acest proces, alăturându-se strâns secțiunii ovarului cu foliculul proeminent la suprafața sa și, cum ar fi, aspiră ovulul. Sub influența enzimelor secretate de epiteliul trompelor uterine, ovulul este eliberat din celulele corona radiata. Esența procesului de fertilizare constă în unificarea, fuziunea celulelor reproducătoare feminine și masculine, separate de organismele generației-mamă într-o singură celulă nouă - un zigot, care nu este doar o celulă, ci și un organism al unei noi generații.

Spermatozoidul introduce în ovul în principal materialul său nuclear, care se combină cu materialul nuclear al ovulului într-un singur nucleu zigot.

Procesul de maturare și fertilizare a ovulului este asigurat de procese endocrine și imunologice complexe. Din cauza unor probleme etice, aceste procese la om nu au fost suficient studiate. Cunoștințele noastre provin în principal din experimente pe animale, care au multe în comun cu aceste procese la om. Datorită dezvoltării de noi tehnologii de reproducere în cadrul programelor de fertilizare in vitro, au fost studiate etapele dezvoltării embrionului uman până la stadiul de blastocist in vitro. Datorită acestor studii, s-a acumulat o cantitate mare de material privind studiul mecanismelor dezvoltării timpurii a embrionului, al mișcării acestuia prin tubă și al implantării.

După fertilizare, zigotul se deplasează de-a lungul tubei, trecând printr-un proces complex de dezvoltare. Prima diviziune (stadiul cu doi blastomeri) are loc abia în a doua zi după fertilizare. Pe măsură ce se deplasează de-a lungul tubei, zigotul suferă o clivaj asincron complet, ceea ce duce la formarea unei morule. În acest moment, embrionul este eliberat de membranele viteline și transparente, iar în stadiul de morulă, embrionul intră în uter, reprezentând un complex lax de blastomeri. Trecerea prin tubă este unul dintre momentele critice ale sarcinii. S-a stabilit că relația dintre hometa/embrionul timpuriu și epiteliul trompelor uterine este reglată printr-o cale autocrină și paracrină, oferind embrionului un mediu care îmbunătățește procesele de fertilizare și dezvoltarea embrionară timpurie. Se crede că regulatorul acestor procese este hormonul de eliberare a gonadotropului, produs atât de embrionul preimplantațional, cât și de epiteliul trompelor uterine.

Epiteliul trompelor uterine exprimă GnRH și receptorii GnRH ca mesageri ai acidului ribonucleic (ARNm) și ai proteinelor. S-a constatat că această expresie este dependentă de ciclu și apare în principal în faza luteală a ciclului. Pe baza acestor date, un grup de cercetători consideră că GnRH-ul tubar joacă un rol semnificativ în reglarea căii autocrine-paracrine în fertilizare, dezvoltarea timpurie a embrionului și implantare, deoarece în epiteliul uterin, în perioada de dezvoltare maximă a „ferestrei de implantare”, există cantități semnificative de receptori GnRH.

S-a demonstrat că expresia GnRH, ARNm și proteinelor este observată în embrion, iar aceasta crește pe măsură ce morula se transformă în blastocist. Se crede că interacțiunea embrionului cu epiteliul tubului și endometrul se realizează prin intermediul sistemului GnRH, care asigură dezvoltarea embrionului și receptivitatea endometrului. Și din nou, mulți cercetători subliniază necesitatea dezvoltării sincrone a embrionului și a tuturor mecanismelor de interacțiune. Dacă transportul embrionului poate fi întârziat dintr-un anumit motiv, trofoblastul își poate manifesta proprietățile invazive înainte de a intra în uter. În acest caz, poate apărea sarcina tubară. Cu o mișcare rapidă, embrionul intră în uter, unde nu există receptivitate a endometrului și implantarea poate să nu aibă loc, sau embrionul este reținut în părțile inferioare ale uterului, adică într-un loc mai puțin potrivit pentru dezvoltarea ulterioară a ovulului.

[ 12 ], [ 13 ]

Implantarea ovulelor

În decurs de 24 de ore de la fertilizare, ovulul începe să se dividă activ în celule. Acesta rămâne în trompele uterine timp de aproximativ trei zile. Zigotul (ovulul fertilizat) continuă să se dividă, deplasându-se lent pe trompele uterine până la uter, unde se atașează de endometru (implantare). Zigotul devine mai întâi un grup de celule, apoi o bilă goală de celule sau blastocist (sacul embrionar). Înainte de implantare, blastocistul iese din învelișul său protector. Pe măsură ce blastocistul se apropie de endometru, schimburile hormonale promovează atașarea acestuia. Unele femei prezintă spotting sau sângerări ușoare timp de câteva zile în timpul implantării. Endometrul se îngroașă, iar colul uterin este sigilat cu mucus.

Pe parcursul a trei săptămâni, celulele blastociste se dezvoltă într-un grup de celule, formând primele celule nervoase ale bebelușului. Bebelușul este numit embrion din momentul fertilizării până în a opta săptămână de sarcină, după care este numit făt până la naștere.

Procesul de implantare poate avea loc numai dacă embrionul care intră în uter a ajuns în stadiul de blastocist. Blastocistul este alcătuit din partea internă a celulelor - endodermul, din care se formează embrionul în sine, și stratul exterior de celule - trofectodermul - precursorul placentei. Se crede că în stadiul de preimplantare, blastocistul exprimă factorul de preimplantare (PIF), factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), precum și ARNm și proteine pentru VEGF, ceea ce permite embrionului să efectueze foarte rapid angiogeneza pentru o placentare reușită și creează condițiile necesare pentru dezvoltarea sa ulterioară.

Pentru o implantare reușită, este necesar ca toate modificările necesare în diferențierea celulelor endometriale să apară în endometru pentru apariția „ferestrei de implantare”, care se observă în mod normal în ziua a 6-7-a după ovulație, și ca blastocistul să atingă un anumit stadiu de maturitate și proteazele să fie activate, ceea ce va facilita avansarea blastocistului în endometru. „Receptivitatea endometrială este punctul culminant al unui complex de modificări temporale și spațiale ale endometrului, reglate de hormoni steroizi.” Procesele de apariție a „ferestrei de implantare” și maturarea blastocistului trebuie să fie sincrone. Dacă acest lucru nu se întâmplă, implantarea nu va avea loc sau sarcina va fi întreruptă în stadiile sale incipiente.

Înainte de implantare, epiteliul de suprafață al endometrului este acoperit cu mucină, care previne implantarea prematură a blastocistului și protejează împotriva infecțiilor, în special Muc1 - episialina, care joacă un fel de rol de barieră în diverse aspecte ale fiziologiei tractului reproducător feminin. Până în momentul în care se deschide „fereastra de implantare”, cantitatea de mucină este distrusă de proteazele produse de embrion.

Implantarea blastocistului în endometru include două etape: etapa 1 - aderența a două structuri celulare și etapa 2 - decidualizarea stromei endometriale. O întrebare extrem de interesantă este modul în care embrionul identifică locul de implantare, care rămâne încă deschis. Din momentul în care blastocistul intră în uter până la începerea implantării, trec 2-3 zile. Se presupune ipotetic că embrionul secretă factori/molecule solubile care, acționând asupra endometrului, îl pregătesc pentru implantare. Aderența joacă un rol cheie în procesul de implantare, dar acest proces, care permite menținerea împreună a două mase celulare diferite, este extrem de complex. Un număr imens de factori sunt implicați în el. Se crede că integrinele joacă un rol principal în aderența în momentul implantării. Integrina-01 este deosebit de semnificativă; expresia sa crește în momentul implantării. Cu toate acestea, integrinele în sine nu au activitate enzimatică și trebuie asociate cu proteine pentru a genera un semnal citoplasmatic. Cercetările efectuate de un grup de cercetători din Japonia au arătat că proteinele mici RhoA, care leagă guanozin trifosfatul, transformă integrinele în integrină activă, care este capabilă să participe la aderența celulară.

Pe lângă integrine, moleculele de adeziune includ proteine precum trofinina, bustina și tastina.

Trofinina este o proteină membranară exprimată pe suprafața epiteliului endometrial la locul implantării și pe suprafața apicală a trofectodermului blastocistului. Bustina și tustina sunt proteine citoplasmatice care formează un complex adeziv activ în asociere cu trofinina. Aceste molecule participă nu numai la implantare, ci și la dezvoltarea ulterioară a placentei. Moleculele matricei extracelulare, osteocantina și laminina, participă la aderență.

Un rol extrem de important este acordat diverșilor factori de creștere. Cercetătorii acordă o atenție deosebită rolului factorilor de creștere asemănători insulinei și proteinelor care îi leagă, în special IGFBP, în implantare. Aceste proteine joacă un rol nu numai în procesul de implantare, ci și în modelarea reacțiilor vasculare și reglarea creșterii miometrului. Conform lui Paria și colab. (2001), factorul de creștere epidermală care leagă heparina (HB-EGF), care este exprimat atât în endometru, cât și în embrion, precum și factorul de creștere a fibroblastelor (FGF), proteina morfogenică osoasă (BMP) etc., joacă un loc semnificativ în procesele de implantare. După aderarea celor două sisteme celulare, endometrul și trofoblastul, începe faza de invazie a trofoblastului. Celulele trofoblastului secretă enzime protează care permit trofoblastului să se „strecoare” între celule în stromă, lizând matricea extracelulară cu enzima metaloprotează (MMP). Factorul de creștere asemănător insulinei II al trofoblastului este cel mai important factor de creștere al trofoblastului.

În momentul implantării, întregul endometru este permeat cu celule imunocompetente, una dintre cele mai importante componente ale interacțiunii trofoblast-endometru. Relația imunologică dintre embrion și mamă în timpul sarcinii este similară cu cea observată în reacțiile grefă-receptor. Se credea că implantarea în uter este controlată într-un mod similar, prin intermediul celulelor T care recunosc aloantigenele fetale exprimate de placentă. Cu toate acestea, studii recente au arătat că implantarea poate implica o nouă cale de recunoaștere alogenă bazată pe celulele NK mai degrabă decât pe celulele T. Trofoblastul nu exprimă antigene HLAI sau de clasa II, dar exprimă antigenul polimorfic HLA-G. Acest antigen derivat din punct de vedere patern servește ca moleculă de adeziune pentru antigenele CD8 ale leucocitelor granulare mari, care cresc ca număr în endometru în faza medie de luteină. Aceste celule NK cu markeri CD3-CD8+ CD56+ sunt funcțional mai inerte în producerea de citokine asociate Th1, cum ar fi TNFcc, IFN-y, comparativ cu leucocitele granulare deciduale CD8-CD56+. În plus, trofoblastul exprimă receptori cu capacitate de legare (afinitate) scăzută pentru citokinele TNFa, IFN-y și GM-CSF. Drept urmare, va exista un răspuns predominant la antigenele fetale cauzat de răspunsul prin Th2, adică va exista o producție predominantă nu de citokine proinflamatorii, ci, dimpotrivă, de citokine reglatoare (il-4, il-10, il-13 etc.). Echilibrul normal dintre Th1 și Th2 promovează o invazie trofoblastică mai reușită. Producția excesivă de citokine proinflamatorii limitează invazia trofoblastică și întârzie dezvoltarea normală a placentei, din care cauză scade producția de hormoni și proteine. În plus, citokinele T sporesc activitatea protrombin kinazei și activează mecanismele de coagulare, provocând tromboză și detașarea trofoblastului.

În plus, starea imunosupresoare este influențată de moleculele produse de făt și amnion - fetuină și spermină. Aceste molecule suprimă producția de TNF. Expresia HU-G pe celulele trofoblastice inhibă receptorii celulelor NK și astfel reduce și agresivitatea imunologică împotriva trofoblastului invadator.

Celulele stromale deciduale și celulele NK produc citokine GM-CSF, CSF-1, aINF, TGFbeta, care sunt necesare pentru creșterea și dezvoltarea, proliferarea și diferențierea trofoblastelor.

Ca urmare a creșterii și dezvoltării trofoblastului, producția de hormoni crește. Progesteronul este deosebit de important pentru relațiile imune. Progesteronul stimulează local producția de proteine placentare, în special proteina TJ6, se leagă de leucocitele deciduale CD56+16+, provocând apoptoza acestora (moartea celulară naturală).

Ca răspuns la creșterea trofoblastului și invazia uterului la nivelul arteriolelor spirale, mama produce anticorpi (blocanți), care au o funcție imunotrofică și blochează răspunsul imun local. Placenta devine un organ privilegiat din punct de vedere imunologic. Într-o sarcină cu dezvoltare normală, acest echilibru imunitar se stabilește până la 10-12 săptămâni de sarcină.

Sarcina și hormonii

Gonadotropina corionică umană este un hormon care apare în sângele mamei din momentul fertilizării. Este produsă de celulele placentei. Este un hormon care se detectează printr-un test de sarcină, însă nivelul său devine suficient de ridicat pentru a fi detectat la doar 3-4 săptămâni după prima zi a ultimei menstruații.

Etapele dezvoltării sarcinii se numesc trimestre sau perioade de 3 luni, datorită schimbărilor semnificative care au loc în timpul fiecărei etape.