Terapia antiretrovirală

Decizia de inițiere a terapiei antiretrovirale trebuie luată împreună cu medicul și pacientul. Înainte de prescrierea terapiei antiretrovirale în fiecare caz, este necesar să se efectueze un examen clinic și de laborator al pacientului, să se determine indicațiile clinice și contraindicațiile, să se evalueze parametrii de laborator și, ținând cont de datele obținute, să se elaboreze un regim de tratament acceptabil. Este extrem de important să se efectueze o pregătire psihologică cu pacientul pentru a asigura respectarea strictă a regimului ales.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Terapia antiretrovirală: indicații

Terapia antiretrovirală trebuie inițiată pe baza rezultatelor de laborator, iar modificările terapiei trebuie să se bazeze pe monitorizarea unor parametri precum ARN-ul HIV plasmatic (încărcătura virală) și numărul de celule T CD4+ periferice. Aceste teste sunt esențiale în evaluarea replicării virale, a stării imune a pacientului și a riscului de progresie a bolii. Încărcătura virală a fost inițial determinată doar în scopuri prognostice; astăzi, ea servește și ca test pentru evaluarea rezultatelor pacienților. Numeroase observații indică rezultate clinice îmbunătățite (reducerea mortalității și a progresiei către SIDA) cu scăderea încărcăturii virale.

Societatea Internațională de SIDA a organizat o reuniune specială în Statele Unite privind terapia antiretrovirală la adulți, ținând cont de consensul din decembrie 1999. Această reuniune, comparativ cu recomandările din 1995, a oferit informații mai detaliate privind monitorizarea în timpul tratamentului, ținând cont de definiția rezistenței.

În plus, a fost luată în considerare apariția unor noi medicamente antiretrovirale, în special efavirenz, abacavir și amprenavir, ceea ce a oferit motive pentru revizuirea recomandărilor anterioare. Conform recomandărilor revizuite, terapia antiretrovirală este indicată pacienților:

• cu niveluri de ARN HIV peste 30.000 copii/ml,
• Nivelul limfocitelor CD4 350/ml,
• Tratamentul poate fi recomandat și pacienților cu ARN HIV între 5.000 și 30.000 de copii/ml și niveluri de limfocite CD4 între 350 și 500 x 10⁶ ^/ l,
• Terapia poate fi considerată indicată și dacă limfocitele CD4 sunt peste 500 x 10'7L, iar ARN-ul HIV este între 5000 și 30000 copii/ml, ținând cont de posibila progresie a bolii la pacienții cu încărcătură virală mare.

Terapia antiretrovirală trebuie inițiată numai după tratamentul infecțiilor oportuniste grave.

În 2002, terapia antiretrovirală (TPA) a fost prescrisă mai strict pacienților infectați cu HIV (Îndrumări pentru terapia antiretrovirală, Societatea Internațională de AIDS JAMA, 2002, V. 288). În conformitate cu aceste recomandări, inițierea TPA la pacienții netratați anterior este recomandată pentru:

• infecție simptomatică cu HIV,
• infecție asimptomatică cu HIV cu celule CD4 sub 200 pe ml de sânge,
• Infecție asimptomatică cu HIV cu CD4 peste 200 în cazuri de declin rapid sau încărcătură virală mare, peste 50.000-100.000 copii ARN/ml.

În acest caz, se ia în considerare riscul de toxicitate individuală, interacțiunile medicamentoase și farmacocinetica acestora. Se acordă o mare importanță interesului pacientului față de medicament și capacității de a respecta terapia.

Indicațiile pentru inițierea TAR sunt infecția acută cu HIV și stadiile III AB și C, indicațiile de laborator fiind: scăderea limfocitelor CD4 sub 0,3x109 cu o creștere a concentrației de ARN HIV în sânge cu peste 60.000 cop/ml. Dacă acești indicatori sunt detectați pentru prima dată, atunci pentru a se decide asupra TAR, sunt necesare studii repetate la intervale de cel puțin 4 săptămâni, în timp ce în stadiul 3 A (2B conform clasificării din 1999) terapia antiretrovirală este prescrisă sub formă de mono- sau diterapie. Terapia antiretrovirală este recomandată pentru CD4 sub 0,2x107L (sub 200 în ml). În IV (stadiul V conform clasificării din 1999) TAR nu este prescris.

Măsurarea cantitativă a nivelurilor plasmatice de ARN HIV este recomandată imediat înainte de inițierea terapiei antiretrovirale și după 4-8 săptămâni de tratament pentru a evalua eficacitatea inițială. Majoritatea pacienților prezintă o scădere rapidă a încărcăturii virale (0,5-0,7 log⁻¹, sau aproximativ 3-5 ori) în această perioadă, încărcătura virală devenind nedetectabilă (<500 copii ARN/ml plasmă) după 12-16 săptămâni. Rata de scădere a încărcăturii virale este individuală și depinde de mulți factori, inclusiv încărcătura virală inițială și numărul de celule CB4H, prezența terapiei anterioare (durata acesteia), prezența infecțiilor oportuniste și respectarea de către pacient a regimului ales.

Măsurătorile ulterioare ale încărcăturii virale trebuie efectuate la fiecare 3-4 luni. Dacă după 6 luni de tratament încărcătura virală măsurată de două ori rămâne mai mare de 500 copii ARN/ml plasmă, terapia antiretrovirală trebuie modificată.

Acum au fost dezvoltate metode mai sensibile pentru determinarea încărcăturii virale (până la 50 de copii ARN/ml). Datele clinice confirmă faptul că o scădere a nivelului ARN HIV sub 50 de copii/ml este asociată cu o supresie virală mai completă și mai prelungită decât cu o scădere a ARN HIV la 50 - 500 de copii/ml de plasmă.

Nu se recomandă măsurarea încărcăturii virale în decurs de 4 săptămâni de la finalizarea tratamentului pentru orice infecție intercurentă, boală simptomatică sau după imunizare.

Pentru a obține rezultate mai fiabile, determinarea încărcăturii virale trebuie efectuată în aceleași condiții, din cauza diferențelor existente între testele comerciale.

Terapia antiretrovirală de primă linie: terapia trebuie efectuată cu o combinație de medicamente cu activitate antivirală ridicată și tolerabilitate bună. Primul regim trebuie să lase opțiuni strategice pentru viitor, adică să includă medicamente care prezintă cea mai mică rezistență încrucișată.

Scheme recomandate: AZT+3TC+IDV, AZT+3TC+EFV. Nelson recomandă DDKD4T în loc de AZT+3TC.

În prezent, este planificată o tranziție către un nou concept de APT, bazat pe o varietate de medicamente pentru a crea scheme de tratament mai simple, inclusiv cele în care medicamentele pot fi administrate o dată pe zi. Scheme recomandate: EFV-DDH3TC, F.FV+D4T+3TC. Utilizarea unor scheme simple și eficiente pentru terapia de primă linie poate prelungi perioada de eficacitate a acesteia, adică poate reduce necesitatea HAART de linia a doua.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Terapia antiretrovirală la pacienții cu infecție HIV asimptomatică

Până în prezent, există dovezi convingătoare că terapia antiretrovirală este eficientă și indicată pentru toți pacienții cu infecție simptomatică cu HIV, indiferent de încărcătura virală și numărul de celule T CD4+, dar pentru persoanele cu infecție asimptomatică cu HIV și număr de celule T CD4+ > 500/ml, putem vorbi doar despre succesul teoretic al utilizării agenților antiretrovirali din cauza lipsei de date privind observațiile pe termen suficient de lung.

Combinațiile de agenți antiretrovirali utilizate în prezent au un efect antiviral pronunțat, însă toate pot provoca efecte secundare, complicații și pot interacționa cu alte medicamente, prin urmare, decizia de a prescrie tratamentul pacienților cu infecție cronică asimptomatică cu HIV trebuie să se bazeze pe o comparație a unui număr de factori care determină riscul și beneficiul tratamentului.

Argumentele serioase care influențează decizia de inițiere a terapiei sunt: oportunitatea reală sau potențială de a obține o supresie maximă a replicării virale; conservarea funcțiilor imune; îmbunătățirea calității vieții și prelungirea acesteia; reducerea riscului de rezistență la medicamente datorită supresiei precoce a replicării virale; efecte toxice și interacțiuni medicamentoase minime.

Factorii negativi pentru administrarea timpurie a unui tratament precum terapia antiretrovirală pot include: potențialele efecte adverse ale medicamentelor; riscul potențial de a dezvolta rezistență precoce la medicamente; limitarea potențială a opțiunilor terapeutice viitoare etc.

Atunci când se decide asupra terapiei pentru pacienții asimptomatici, trebuie luate în considerare dorința pacientului de a iniția terapia, gradul de imunodeficiență existentă determinat de numărul de celule T CD4+, riscul de progresie a HIV determinat de nivelul ARN HIV din plasmă, beneficiul și riscul potențial al terapiei inițiale și probabilitatea aderenței pacientului la regimul prescris.

Dacă se prescrie terapie, este necesar să se utilizeze combinații puternice pentru a obține o reducere a încărcăturii virale la un nivel nedetectabil. În general, terapia antiretrovirală este indicată pentru toți pacienții cu un număr de celule T CD4+ <500/mm3 sau un nivel al încărcăturii virale >10.000 KonHU(bDNA) sau >20.000 de copii de ARN (RT-PCR) în 1 ml de plasmă.

Totuși, pentru pacienții cu infecție HIV asimptomatică, terapia antiretrovirală are în prezent două abordări de administrare: prima este o abordare terapeutică mai agresivă, când majoritatea pacienților ar trebui tratați în stadii incipiente ale bolii, având în vedere că infecția cu HIV este aproape întotdeauna progresivă; a doua este o abordare terapeutică mai precaută, permițând o începere ulterioară a terapiei antiretrovirale, ținând cont de gradul de risc și beneficiu așteptat.

Prima abordare se bazează pe principiul inițierii precoce a terapiei, înainte de apariția unei imunosupresii semnificative și de atingerea unei încărcături virale nedetectabile. Astfel, toți pacienții cu un număr de celule T CD4+ mai mic de 500/ml, precum și cei cu un număr de celule T CD4+ mai mare de 500/ml, dar o încărcătură virală mai mare de 10.000 de copii (ADNb) sau 20.000 de copii (RT-PCR) în 1 ml de plasmă, ar trebui să inițieze terapia antiretrovirală. Terapia antiretrovirală precoce poate ajuta la conservarea celulelor imunocompetente și la dezvoltarea unui răspuns imun adecvat, așadar se recomandă ca tuturor pacienților cu infecție primară să li se prescrie terapie antiretrovirală, dacă este posibil.

Într-o abordare mai conservatoare, pacienților cu o încărcătură virală scăzută și un risc scăzut de a dezvolta boala HIV, cu un număr de celule T CD4+ mai mic de 500/ml, nu li se prescrie terapie antiretrovirală. În astfel de cazuri, monitorizarea și observarea pacienților continuă.

Dacă se inițiază terapia antiretrovirală la pacienții care nu au luat anterior medicamente antiretrovirale, aceasta trebuie începută cu scheme terapeutice care implică reducerea încărcăturii virale la niveluri nedetectabile.

Pe baza experienței cu agenți antiretrovirali, se recomandă terapia antiretrovirală cu doi inhibitori nucleozidici ai receptorilor de receptori (RT) și un inhibitor puternic de protează (IP). Sunt posibile și alte scheme alternative. Acestea includ doi IP, cum ar fi ritonavir și saquinavir (cu unul sau doi INRT) sau nevirapină în loc de IP. Terapia duală IP-antiretrovirală cu ritonavir și saquinavir fără INRT suprimă viremia sub limita de detecție și este convenabilă pentru administrarea de două ori pe zi; cu toate acestea, fiabilitatea acestei combinații nu este bine stabilită, așa că se recomandă adăugarea a cel puțin unui INRT dacă terapia antiretrovirală este inițiată cu doi IP.

Înlocuirea unui IP cu nevirapină sau utilizarea a două inhibitori de radioprotecție nucleară (NRTI) nu reduce încărcătura virală sub pragurile de detecție la fel de bine ca două NRTI plus un IP, așadar aceste combinații ar trebui utilizate numai atunci când un tratament mai strict nu este posibil. Cu toate acestea, unii experți discută despre alegerea terapiei triple, incluzând fie un IP, fie nevirapină, pentru pacienții care nu au luat anterior agenți antiretrovirali.

Alte scheme terapeutice care utilizează doi IP sau IP și INNRT ca terapie inițială sunt în prezent în curs de studii clinice. Studiile clinice efectuate asupra a doi INNRT aprobați, susținute de măsurători ale încărcăturii virale, au demonstrat un beneficiu al nevirapinei față de delavirdina.

Trebuie menționat că, deși 3TS este un NRTI puternic în combinație cu alți NRTI, pot apărea situații în care nu se obține supresia virală completă și rezistența virală la 3TS se dezvoltă rapid. Prin urmare, se recomandă utilizarea optimă a acestui medicament în combinație cu trei sau mai mulți agenți antiretrovirali. Astfel de scheme terapeutice ar trebui să includă și alți agenți antiretrovirali, cum ar fi nevirapina și delavirdina, INNRT-uri, la care rezistența se dezvoltă rapid.

În ultimii ani, au fost propuse noi terapii antiretrovirale. Acestea includ efavirenz (Sustiva), zidovudină și lamivudină (posibil Combivir), o altă opțiune: indinavir, zidovudină și lamivudină, precum și efavirenz, d4T, ZTC.

Utilizarea agenților antiretrovirali în monoterapie nu este indicată, cu excepția cazurilor în care nu există alte opțiuni sau la femeile însărcinate pentru prevenirea infecțiilor perinatale.

La inițierea terapiei, toate medicamentele trebuie administrate simultan, în doză completă, dar când se utilizează ritonavir, nevirapină și combinația de ritonavir și saquinavir, dozele medicamentelor trebuie ajustate. Trebuie acordată o atenție deosebită interacțiunilor medicamentoase ale IP cu alte medicamente.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Terapia antiretrovirală la pacienții cu infecție HIV avansată

Stadiul infecției cu HIV la pacienții cu infecții oportuniste, sindrom de emaciare sau tumori maligne este considerat avansat. Toți pacienții cu infecție cu HIV avansată ar trebui să primească terapie antiretrovirală, dar trebuie luate în considerare anumite aspecte speciale. Dacă un pacient are o infecție oportunistă acută sau alte complicații ale infecției cu HIV, decizia de inițiere a terapiei trebuie să selecteze cu atenție schemele antiretrovirale pe baza toxicității medicamentului, acceptabilității terapiei selectate, interacțiunilor medicamentoase și anomaliilor de laborator. Terapia antiretrovirală inițială trebuie să includă cele mai intensive scheme (două inhibitori de radioprotecție nucleară: un inhibitor de proteză). Terapia antiretrovirală inițiată nu trebuie întreruptă în timpul unei infecții oportuniste acute sau a unei tumori maligne, cu excepția cazului în care acest lucru se datorează toxicității medicamentoase, intoleranței sau interacțiunilor medicamentoase.

La pacienții cu infecție cu HIV care progresează spre SIDA și care primesc combinații complexe de agenți antiretrovirali, sunt posibile interacțiuni medicamentoase multiple, așadar alegerea trebuie făcută ținând cont de toate interacțiunile potențiale și de toxicitatea încrucișată a medicamentelor. De exemplu, utilizarea rifampicinei pentru tratamentul formelor active de tuberculoză este problematică la pacienții care primesc inhibitori de protează, care afectează negativ metabolismul rifampicinei, dar în același timp sunt necesari pentru suprimarea eficientă a replicării virale la pacienții cu infecție cu HIV avansată. În schimb, rifampicina reduce concentrațiile sanguine de IP, ceea ce poate face ca regimul ales să fie suboptimal. Cu toate acestea, deși rifampicina este contraindicată sau nu este recomandată pentru utilizare concomitentă cu toți inhibitorii de protează, utilizarea sa în doze reduse este în discuție.

Alți factori care complică evoluția infecției cu HIV avansate includ sindromul de emaciare și anorexia, a căror prezență la un pacient poate afecta absorbția anumitor IP și poate reduce eficacitatea tratamentelor precum terapia antiretrovirală.

Supresia măduvei osoase asociată cu AZT, precum și neutropenia cauzată de ddC, d4T și ddl, pot exacerba efectele directe ale HIV, ceea ce poate duce la intoleranță la medicamente.

Hepatotoxicitatea asociată cu unii IP poate limita utilizarea acestor medicamente, în special la pacienții cu disfuncție hepatică.

Absorbția și timpul de înjumătățire plasmatică al unor medicamente pot fi modificate prin utilizarea concomitentă de agenți antiretrovirali, în special IP și INNRT, al căror metabolism implică enzimele citocromului P450: ritonavir, indipavir, saquinavir, nelfinavir și delavirdina îl inhibă, nevirapina îl induce. Inhibitorii citocromului P450 au potențialul de a crește concentrațiile unor medicamente care au căi metabolice similare. Adăugarea unui inhibitor al citocromului P450 poate uneori îmbunătăți profilul farmacocinetic al anumitor agenți (de exemplu, adăugarea de ritonavir la saquinavir) și efectul lor antiviral, dar aceste interacțiuni pot duce la consecințe care pun viața în pericol, așadar pacienții trebuie informați despre toate consecințele posibile, iar decizia de a prescrie astfel de combinații trebuie convenită împreună cu pacientul.

Terapia antiretrovirală puternică este adesea asociată cu un anumit grad de recuperare imună. În acest sens, pacienții cu infecție avansată cu HIV și infecții oportuniste subclinice (micobacterioze atipice sau CMV) pot dezvolta noi răspunsuri imune la agentul patogen și, în consecință, pot dezvolta noi simptome asociate cu modificări ale răspunsului imun și/sau inflamator. Aceste fenomene nu trebuie considerate eșecuri ale terapiei antiretrovirale. În astfel de cazuri, este necesară tratarea infecțiilor oportuniste în paralel cu terapia antiretrovirală și monitorizarea simultană a încărcăturii virale.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Terapia antiretrovirală pentru infecția acută cu HIV

Se estimează că cel puțin 50% și posibil chiar 90% dintre persoanele cu infecție acută cu HIV prezintă cel puțin unele simptome ale așa-numitului „sindrom retroviral acut” și, prin urmare, sunt candidate pentru terapie precoce. Deși există dovezi ale efectelor pe termen scurt ale tratamentului asupra încărcăturii virale și a numărului de celule T CD4+, rezultatele clinice pe termen lung ale terapiei antiretrovirale pentru infecția primară cu HIV sunt necunoscute. Studiile clinice finalizate până în prezent au fost limitate de dimensiunile mici ale eșantioanelor, de duratele scurte de urmărire și, adesea, de schemele terapeutice despre care se consideră în prezent că au o activitate antivirală suboptimală. Cu toate acestea, aceste studii susțin, în general, opinia că terapia antiretrovirală este necesară în timpul infecției acute cu HIV. Studiile clinice în curs de desfășurare examinează eficacitatea clinică pe termen lung a unor scheme terapeutice mai puternice.

Justificarea teoretică a intervenției timpurii este argumentată după cum urmează:

• este necesară suprimarea „exploziei” inițiale a replicării virale și reducerea gradului de diseminare a virusului în organism;
• este necesară reducerea severității fazei acute a bolii;
• Este posibil ca terapia antiretrovirală să afecteze localizarea inițială a virusului, ceea ce poate reduce în cele din urmă rata de progresie a bolii;
• Este posibil ca tratamentul să reducă rata de mutație a virusurilor prin suprimarea replicării acestora.

Mulți experți sunt de acord cu tratamentul infecției acute cu HIV pe baza justificărilor teoretice, a datelor limitate din studiile clinice în favoarea sa și a experienței clinicienilor specializați în HIV. Cu toate acestea, medicul și pacientul trebuie să fie clari în ceea ce privește faptul că tratamentul infecției primare cu HIV se bazează pe considerații teoretice, iar beneficiile potențiale descrise mai sus trebuie evaluate în raport cu riscurile posibile, care includ:

• efecte secundare asupra calității vieții asociate cu efectele toxice ale medicamentelor și caracteristicile administrării acestora;
• posibilitatea dezvoltării rezistenței la medicamente dacă terapia antiretrovirală inițială nu suprimă eficient replicarea virală, limitând opțiunile de tratament viitoare;
• necesitatea efectuării unui tratament pe durată nedeterminată.

Terapia antiretrovirală este recomandată tuturor pacienților cu dovezi de laborator ale infecției acute cu HIV, inclusiv prezența ARN-ului HIV în plasmă, determinată printr-un test PCR sensibil, sau ADNb, în combinație cu serologia HIV (anticorpi HIV). Deși ARN-ul HIV plasmatic este metoda de diagnostic preferată, testarea antigenului p24 poate fi adecvată dacă aceasta nu este disponibilă.

Odată ce medicul și pacientul au decis să inițieze terapia antiretrovirală pentru infecția primară cu HIV, aceștia ar trebui să urmărească suprimarea nivelurilor plasmatice de ARN HIV sub pragul de detecție. Experiența actuală sugerează că terapia antiretrovirală pentru infecția acută cu HIV ar trebui să includă o combinație de doi inhibitori de normă întreagă (NRTI) și un inhibitor de proteză (IP) puternic. Se pot utiliza aceleași medicamente utilizate pentru tratarea infecției cu HIV deja instalate.

Deoarece:

• Scopul final al terapiei este de a suprima replicarea virală sub pragul de detecție,
• Beneficiile terapiei se bazează în principal pe considerații teoretice și
• Deoarece beneficiul clinic pe termen lung nu a fost încă demonstrat, orice regim terapeutic despre care nu se așteaptă să ducă la suprimarea maximă a replicării virale nu este acceptabil pentru persoanele cu infecție acută cu HIV. Sunt necesare studii clinice suplimentare pentru a explora în continuare rolul terapiei antiretrovirale în infecția primară.

Numărarea plasmatică a ARN-ului HIV și a celulelor CD4+, precum și monitorizarea toxicităților în faza acută a infecției cu HIV, trebuie efectuate conform ghidurilor obișnuite, adică la începutul tratamentului, după 4 săptămâni și apoi la fiecare 3-4 luni. Unii experți consideră că nu este necesară măsurarea ARN-ului HIV în săptămâna 4 pentru a evalua eficacitatea terapiei pentru infecția acută, deoarece încărcătura virală poate scădea (față de vârf) chiar și în absența tratamentului.

Mulți experți consideră, de asemenea, că, pe lângă pacienții cu infecție acută cu HIV, tratamentul este necesar și pentru persoanele cu seroconversie confirmată în ultimele 6 luni. Deși „explozia” inițială de viremie la adulții infectați se remite de obicei în două luni, tratamentul în acest moment este justificat de faptul că replicarea virală în țesutul limfoid în primele 6 luni după infecție încă nu este suprimată la maximum de sistemul imunitar.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Terapia antiretrovirală și pauzele

Uneori, dintr-un motiv sau altul (efecte secundare insuportabile, interacțiuni medicamentoase, lipsa unui medicament etc.), terapia antiretrovirală este întreruptă. Nu există informații fiabile despre câte zile, săptămâni sau luni poate fi întreruptă administrarea unui medicament sau a întregii combinații fără consecințe. Dacă este nevoie de întreruperea terapiei antiretrovirale pentru o perioadă lungă de timp, atunci teoretic este mai bine să se oprească toate medicamentele decât să se continue terapia cu unul sau două medicamente antiretrovirale. Această abordare permite minimizarea riscului apariției unor tulpini rezistente ale virusului.

O întrerupere a terapiei antivirale este, de asemenea, recomandată de autorii autohtoni. Cu toate acestea, o întrerupere este posibilă doar cu controlul nivelului de celule CD4 și al încărcăturii virale.

Există multe discuții despre pauzele de tratament. Unii autori sugerează terapia intermitentă, alții consideră recomandabilă întreruperea tratamentului. Terapia antiretrovirală intermitentă este recomandată pacienților al căror ARN HIV scade sub 500 de copii pe ml, pauzele fiind considerate posibile de la 3 la 6 luni. Cel mai promițător este să se ia aceste pauze pentru pacienții a căror încărcătură virală este sub 50 de copii pe ml, iar CD4 este peste 300 pe mm3. Dybul M și colab., 2001 recomandă următorul regim de terapie intermitentă: zerit și lamivudină, indinavir timp de 7 zile, 7 zile de pauză, iar acest tratament continuă timp de un an. Autorii au raportat un rezultat pozitiv al utilizării acestui regim. Conform lui Faussi, 2001, pacienții cu terapie intermitentă au avut un sindrom de lipodistrofie mai puțin pronunțat și s-a observat o scădere a trigliceridelor totale și a colesterolului.

Ulterior, Dybul și colab. au analizat rezultatele tratamentului a 70 de pacienți care au primit tratament timp de 8 săptămâni și 4 săptămâni fără tratament (terapie antiretrovirală intermitentă). În timpul fiecărei întreruperi a administrării medicamentului, nivelul încărcăturii virale a crescut cu aproximativ 20%. Numărul de celule CD4 a scăzut, dar nu semnificativ. Nivelul lipidelor din sânge a scăzut, de asemenea. Conform ultimelor recomandări, cu o încărcătură virală peste 30-50 de copii de ARN pe ml și celule CD4 sub 400, terapia antiretrovirală este recomandată pentru o perioadă lungă de timp, însă întreruperile sunt posibile, dar numai în situația în care există o suprimare stabilă a replicării virale și o îmbunătățire semnificativă a parametrilor imunologici. Pacienții care au un istoric de CD4 sub 200 și au înregistrat infecții oportuniste ar trebui să urmeze sistematic terapie medicamentoasă fără întreruperi.

Studii speciale elvețieno-spaniole au arătat că terapia antiretrovirală intermitentă la pacienții cu niveluri de ARN HIV sub 400 de copii pe ml și CD4 peste 300 pe mm3 ^, care au primit terapie antiretrovirală extrem de activă în patru cicluri de 8 săptămâni de tratament și 2 săptămâni de pauze, a avut succes. Tratamentul a fost oprit după 40 de săptămâni, iar pacienții nu au primit terapie până la 52 de săptămâni inclusiv; cu toate acestea, terapia antiretrovirală a fost prescrisă dacă nivelul plasmatic al ARN HIV a crescut peste 5000 de copii pe ml.

Studiile multicentrice efectuate de C. Fagard (2000), Lori și colab. (2000-2002) în orașe din Italia și SUA au demonstrat posibilitatea și perspectivele întreruperilor terapiei antiretrovirale. Utilizarea unui complex de 3-4 agenți antivirali poate oferi un efect temporar în HAART la pacienții cronici cu infecție HIV, dar poate fi însoțită de o creștere bruscă a încărcăturii virale și o scădere a limfocitelor CD4. Având în vedere acest lucru, se propune utilizarea de medicamente care cresc numărul de celule T Th1 specifice imunității celulare și nivelul de interferon gamma în timpul întreruperilor tratamentului.

Prin urmare, terapia antiretrovirală cu întreruperi este justificată și recomandabilă. În același timp, acestea necesită determinări de control ale CD4 și ale încărcăturii virale cel puțin lunar sau mai bine după 2 săptămâni de la întreruperea HAART.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Modificarea schemelor de terapie antiretrovirală ineficiente

Terapia antiretrovirală poate fi ineficientă. Aceasta apare din cauza mai multor circumstanțe, cum ar fi rezistența virală inițială la unul sau mai mulți agenți, absorbția sau metabolismul medicamentelor modificate, efectele adverse ale farmacocineticii medicamentelor asupra nivelului agenților terapeutici etc.

Principalul parametru în evaluarea rezultatului terapeutic este încărcătura virală. Complicațiile clinice și modificările numărului de celule T CD4+ pot completa testul de încărcătură virală în evaluarea răspunsului la terapie.

În caz de eșec terapeutic, criteriile pentru schimbarea terapiei antiretrovirale sunt:

• reducerea ARN-ului HIV în plasmă după 4-8 săptămâni de la începerea tratamentului cu mai puțin de 0,5-0,7 log|n;
• incapacitatea de a reduce încărcătura virală la un nivel nedetectabil în decurs de 4-6 luni de la începerea terapiei;
• reluarea detectării virusului în plasmă după suprimarea inițială la niveluri nedetectabile, confirmând dezvoltarea rezistenței;
• creștere de trei ori sau mai mult a ARN-ului HIV în plasmă;
• viremie nedetectabilă la pacienții care primesc terapie combinată cu NRTI dual (pacienții care primesc NRTI duali și ating obiectivul unei încărcături virale nedetectabile au opțiunea de a continua acel regim sau de a trece la un regim cu prioritate mai mare. Experiența anterioară arată că mai mulți pacienți care rămân pe terapie cu NRTI dual prezintă în cele din urmă eșec virologic, comparativ cu pacienții care utilizează regimuri cu prioritate mai mare);
• scădere persistentă a numărului de celule T CD4+ confirmată de cel puțin două studii separate;
• deteriorare clinică.

Terapia antiretrovirală trebuie modificată la trei categorii de pacienți:

• persoane care iau unul sau două NRTI cu încărcătură virală detectabilă sau nedetectabilă:
• persoane care urmează terapie combinată puternică, inclusiv IP, cu neuremie recurentă după supresia inițială la niveluri nedetectabile;
• persoane care urmează terapii combinate puternice, inclusiv IA, a căror încărcătură virală nu a scăzut niciodată la niveluri nedetectabile.

Schema modificată pentru toți pacienții ar trebui să suprime activitatea virală pe cât posibil; cu toate acestea, pentru prima categorie de persoane, alegerea noilor combinații este mult mai largă, deoarece aceștia nu au luat IP.

Discuția privind schemele terapeutice alternative trebuie să ia în considerare puterea schemei de înlocuire, tolerabilitatea medicamentului și aderența pacientului la schemă.

Recomandări pentru modificarea terapiei (Ghiduri pentru tratamentul infecției cu HIV la adulți și adolescenți, Departamentul de Sănătate al SUA, mai 1999).

Recomandările pentru modificările terapiei variază în funcție de indicațiile pentru modificări. Dacă s-a obținut reducerea dorită a încărcăturii virale, dar pacientul dezvoltă toxicitate sau intoleranță, agentul cauzator trebuie înlocuit cu un alt agent din aceeași clasă de agenți, cu un profil diferit de toxicitate și tolerabilitate. La cel de-al șaptelea Simpozion European privind Terapia HIV „Pentru Viață”, Budapesta, 1-3 februarie 2002, următoarele aspecte legate de terapia HIV au fost relevante: ce trebuie făcut după primul eșec, cum să alegeți terapia de linia a doua, încercarea de a găsi un regim care să poată suprima ARN-ul HIV la <50 de copii cât mai mult posibil. În acest caz, se recomandă efectuarea:

• Analiza istoricului medical - selecția medicamentului antiretroviral pe baza opiniei experților și a considerațiilor privind standardele de îngrijire
• Analiza rezistenței: genotipică și/sau fenotipică, rezistență încrucișată.
• Evaluarea atentă a tolerabilității/toxicității.
• La determinarea concentrațiilor de medicamente din organism, trebuie luate în considerare următoarele:
  • aderența la tratament;
  • interacțiuni medicamentoase - IP, în combinație cu potențarea acestora prin ritonavir, ținând cont de toxicitate și, în special, de hipertoxicitatea mitocondrială;
  • monitorizarea concentrațiilor de medicamente;
  • farmacocinetica medicamentelor.

Dacă s-a obținut reducerea dorită a încărcăturii virale, dar pacientul a primit un regim neprioritar (două INNRTI sau monoterapie), terapia începută poate fi continuată sub monitorizarea atentă a nivelului încărcăturii virale sau se poate adăuga un alt medicament la regimul actual, conform schemelor terapeutice intensive. Majoritatea experților consideră că utilizarea schemelor neintensive se încheie cu un eșec și recomandă scheme prioritare. Există dovezi care confirmă eșecul schemelor terapeutice puternice, inclusiv IP, din cauza dezvoltării tulpinilor HIV rezistente încrucișat, în special dacă replicarea virală nu a fost complet suprimată. Astfel de fenomene sunt cele mai caracteristice clasei IP. Este evident că tulpinile virale care au devenit rezistente la unul dintre IP devin mai puțin sensibile la majoritatea sau la toți IP-ii. Astfel, succesul unei combinații IP + doi INNRT poate fi limitat, chiar dacă toate componentele diferă de regimul anterior, caz în care este posibilă o trecere la doi IP. Posibilele combinații de doi IP sunt în prezent studiate activ.

Modificarea schemei de tratament din cauza eșecului terapeutic ar trebui, în mod ideal, să implice înlocuirea tuturor componentelor cu medicamente care nu au fost utilizate anterior de pacient. De obicei, se utilizează doi inhibitori nucleari de protează (NRTI) noi și un inhibitor de protează (IP) nou, doi IP cu unul sau doi NRTI noi sau un IP în combinație cu un INNRT. Pot fi necesare ajustări ale dozei din cauza interacțiunilor medicamentoase atunci când se utilizează inhibitori de protează sau IP+INNNRT.

Sunt justificate diferite scheme de terapie antivirală. Terapia antiretrovirală - monoterapie cu medicamente interne - timazid 0,2x3 ori, fosfazid 0,4x3 ori pe zi este recomandată în stadiile inițiale ale infecției cu HIV, cu un număr de celule CD4 sub 500 și/sau cu o încărcătură virală de 20.000 până la 100.000 de copii de ARN HIV. Terapia bi-antiretrovirală utilizând inhibitori de transcriptază inversă este indicată în prezența manifestărilor clinice și în ineficacitatea monoterapiei, ținând cont de numărul de celule CD4 și de nivelul încărcăturii virale. Cu toate acestea, autorii consideră că este posibilă prescrierea terapiei combinate numai în funcție de indicațiile clinice, în absența datelor de laborator.

Principalul om de știință în această problemă, B. Gazzard (1999), prezintă o imagine pesimistă a viitoarei terapii a infecției cu HIV. Terapia antiretrovirală standard cu activitate înaltă, inclusiv 2 NRTI în combinație cu inhibitori de protează sau NNRTI, reduce încărcătura virală la un nivel nedetectabil prin cele mai sensibile metode. O astfel de terapie antiretrovirală este standardul pentru tratarea pacienților care nu au primit anterior terapie antiretrovirală.

Totuși, în primul rând, studiile clinice pe termen lung, de 3 ani, pun la îndoială eficacitatea tratamentului. În al doilea rând, costul terapiei combinate pe o perioadă de un an este destul de ridicat. În al treilea rând, studiile care includ comoditatea, toxicitatea, interacțiunile farmacologice, rezistența și lipsa de efect necesită idei noi pentru terapia antiretrovirală.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Respectarea schemei de tratament pentru HIV

Terapia antiretrovirală extrem de activă a impus respectarea schemei de tratament pentru a obține rezultate bune. Consecința nerespectării schemei de tratament prescrise este riscul ca medicamentul să nu aibă efect. Principalul pericol este că o doză insuficientă de medicament antiretroviral din cauza nerespectării schemei de tratament poate duce la o creștere a cantității de ADN din plasmă, la dezvoltarea rezistenței la medicamente și la consecințe negative în ceea ce privește progresia bolii și decesul. Factorii care influențează acuratețea administrării medicamentelor de către pacient sunt:

• stadiul bolii, pacientul trebuie să fie conștient de pericolul reprezentat de boală și să creadă că respectarea schemei de tratament va reduce acest pericol;
• Schema de tratament trebuie să implice faptul că pacientul înțelege complexitatea, durata, siguranța și costul schemei de tratament care îi este propusă;
• În relația dintre pacient și profesionistul din domeniul sănătății, medicul trebuie să monitorizeze necesitatea respectării consecvente a tratamentului prescris, având în vedere beneficiul pentru pacient și evoluția bolii.

Terapia antiretrovirală inițială trebuie atent selectată, ținând cont de dorințele și stilul de viață al pacientului. Implicarea unui farmacolog care cunoaște detaliat caracteristicile farmacologice ale medicamentului este extrem de importantă. Farmacistul trebuie să discute cu pacientul numărul de comprimate care trebuie administrate pe zi, posibilitatea de a alege opțiuni de tratament convenabile, necesitatea respectării intervalelor dintre doze, cerințele dietetice și restricțiile alimentare. Este deosebit de important să se ia în considerare reacțiile adverse, precum și posibilitatea interacțiunilor medicamentoase (vezi anexele). De asemenea, este necesar să se țină cont de limitările condițiilor de depozitare a medicamentelor. Unele medicamente sunt depozitate în condiții speciale, care trebuie luate în considerare pentru cei care iau medicamente în afara casei. Unii pacienți au dificultăți la înghițire, pentru care trebuie selectate medicamente în formă lichidă.

Unul dintre cele mai importante aspecte este alianța dintre pacient și profesionistul din domeniul sănătății, bazată pe respectul părților și schimbul onest de informații (înțelegere - „conformitate”). Pentru a îmbunătăți aderența la regimul de tratament, este necesar să se țină cont de nevoile individuale ale fiecărui pacient în parte, să se explice instrucțiunile prescrise și să se ofere mementouri cu privire la respectarea regimului și a programului de tratament. Este recomandabil să se verifice ce și-a amintit pacientul după fiecare consultație. În timpul observațiilor ulterioare, este recomandabil să se aibă un contact strâns cu pacientul, posibilitatea de a vizita sau de a suna pacientul pentru a clarifica dificultățile în administrarea medicamentelor și respectarea regimului de tratament. Este necesar să se respecte regula: să se ofere cel mai bun medicament pentru un anumit pacient, ținând cont de stilul său de viață. Un farmacist, discutând cu pacientul toate aspectele legate de medicația administrată, poate juca un rol important și poate ajuta persoana infectată cu HIV să obțină cel mai bun rezultat al tratamentului.

Motive pentru aderența scăzută la APT:

• problema adecvării psihologice a pacientului (depresie, dependență de droguri, efecte secundare psihotrope ale medicamentelor),
• un număr semnificativ de comprimate de luat zilnic (uneori aproximativ 40),
• mai multe doze de medicamente pe zi,
• condiții dificile pentru administrarea medicamentelor asociate cu:
  • momentul zilei,
  • prezența, natura și momentul ingerării alimentelor,
  • luarea altor medicamente,
  • particularitățile administrării (de exemplu, indinavirul trebuie băut cu cel puțin 1,5 litri de lichid, ceea ce, cu 3 doze, reprezintă 4,5 litri pe zi),
  • tablete și capsule de dimensiuni mari,
  • gust neplăcut al medicamentelor (ritonavir, de exemplu, are gust de amestec de alcool și ulei de ricin),
  • reacții adverse severe (în special din partea sistemului nervos central, ligudistrofie, hiperglicemie, acidoză lactică, hiperlipidemie, sângerări, osteoporoză, erupții cutanate etc.),
  • consumul continuu de droguri.

Aderența scăzută la terapie duce la:

• o creștere a încărcăturii virale, deteriorarea stării și o creștere a mortalității,
• dezvoltarea rezistenței,
• o scădere bruscă a eficacității sale.

Aderența insuficientă la tratament este principalul motiv pentru scăderea eficacității ART. Cele mai frecvente motive pentru aderența slabă sunt: pacienții sunt foarte ocupați sau uituci (52%), plecarea de acasă (46%), schimbările stilului de viață (45%), depresia (27%), lipsa medicației (20%) etc. Adică, prevalența încălcărilor schemei de tratament prescrise variază de la 23% la 50%. O modalitate reală de a îmbunătăți aderența este utilizarea unor scheme medicamentoase mai simple, de preferință cu administrare o dată pe zi, de exemplu, ddl (videx) 400 mg, lamivudină (epivir) 300 mg, zerit (stavudină) 1,0 pe zi etc.

Regimul cu administrare unică pe zi, așa cum a arătat N. Nelson (2002), este eficient și bine tolerat. Reducerea numărului de comprimate facilitează administrarea, îmbunătățește aderența și, prin urmare, are un potențial succes terapeutic.

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ]

Terapia antiretrovirală: efecte secundare

Conform clasificării (Ghiduri antiretrovirale, 2002), se disting efectele secundare specifice clasei (caracteristice pentru o clasă de medicamente) și cele caracteristice unor medicamente specifice din cadrul unei clase.

Reacții adverse specifice clasei de inhibitori de radioactivitate inhibitori ai inhibitorilor de radioactivitate (NRTI): hiperlactatemie cu posibilă steatoză hepatică, în cazuri rare - lipodistrofie (Lenzon, 1997).

Reacțiile adverse specifice clasei IP includ tulburări gastrointestinale, hiperlipidemie, lipodistrofie și scăderea sensibilității țesuturilor periferice la insulină. Tulburările metabolice cauzate de IP se corelează cu durata utilizării lor. Tulburările metabolismului lipidic pot fi un factor de risc în dezvoltarea bolilor cardiovasculare.

Abordări pentru reducerea efectelor secundare ale APT: selectarea combinațiilor de medicamente cu efecte secundare minime, optimizarea dozelor de medicamente (utilizarea monitorizării), posibilitatea întreruperii tratamentului, inițierea ulterioară a terapiei sau administrarea alternativă a diferitelor scheme de tratament, utilizarea de medicamente noi, mai puțin toxice, sau a unor forme farmaceutice mai puțin toxice.

Utilizarea inhibitorilor de protează a dus la dezvoltarea sindromului de lipodistrofie, care se caracterizează printr-o redistribuire a depozitelor de grăsime: pierderea țesutului adipos la nivelul feței și depunerea de grăsime la nivelul abdomenului și gâtului (cocoașă de bivol) cu mărirea sânilor, precum și diabetul și riscul de boli cardiovasculare. Inhibitorii de transcriptază inversă sunt mai puțin implicați în acest sindrom. Autorul oferă o descriere a acestui sindrom ținând cont de alte date din literatură. Tulburări fizice și metabolice în sindromul de lipodistrofie

A. Unul sau mai multe dintre următoarele simptome în timpul administrării inhibitorilor de protează.

1. Reducerea sau pierderea grăsimii de pe față, brațe, picioare.
2. Acumularea de grăsime pe abdomen, ceafă („coașă de bivol”) și piept la femei.
3. Piele și buze uscate.

B. Tulburări metabolice

Hiperlipidemia este un efect specific al IP-urilor. Durata tratamentului cu IP este un factor de risc semnificativ pentru dezvoltarea tulburărilor metabolice. Hipercolesterolemia se dezvoltă la 26% dintre pacienții care au luat IP timp de 1 an, la 51% după 2 ani și la 83% după 3 ani. Lipodistrofia se dezvoltă la peste 60% dintre pacienții care au luat IP (Saag M.. 2002). Acești pacienți prezintă un risc crescut de boli cardiovasculare. Simptomele nu reprezintă un motiv pentru întreruperea tratamentului cu inhibitori de protează. Este necesar să se decidă trecerea la naefavirenz sau prescrierea inhibitorului de protează atazanavir, care nu provoacă lipopolidistrofie și este chiar capabil să corecteze sindromul.

Medicamente pentru tratamentul dislipidemiei:

• Statine - suprimă sinteza colesterolului.

Fibrați - stimulează activitatea LP-lipazei. Rășini adsorbante de bilă - cresc eliminarea colesterolului și a lipidelor din organism.

Lipostat (pravastatină sodică). Fiecare comprimat conține 10 sau 20 mg pravastatină sodică. Excipienți: lactoză, povidonă, celuloză microcristalină, carboximetilceluloză sodică și stearat de magneziu.

Lipostatul aparține clasei inhibitorilor HMG-CoA reductazei, noi agenți hipolipidemici care reduc biosinteza colesterolului. Acești agenți sunt inhibitori competitivi ai 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzimei A (HMG-CoA) reductazei, o enzimă ce catalizează etapa inițială a biosintezei colesterolului, și anume conversia HMG-CoAM în mevalonat, ceea ce determină viteza procesului în ansamblu.

Tratamentul cu Lipostat trebuie considerat ca o componentă a intervenției pentru a aborda multiplii factori de risc la persoanele cu risc crescut de boală vasculară aterosclerotică din cauza hipercolesterolemiei.

Lipostatul trebuie utilizat în plus față de o dietă restricționată în grăsimi saturate și colesterol în cazurile în care răspunsul la dietă și alte tratamente nemedicamentoase este insuficient.

Mod de administrare și dozaj. Înainte de începerea tratamentului cu lipostat, pacientului trebuie să i se prescrie o dietă standard pentru scăderea colesterolului. În timpul tratamentului cu medicamentul, pacientul trebuie să continue să urmeze această dietă. Doza recomandată de lipostat este de 10 până la 40 mg, o dată pe zi înainte de culcare. Doza inițială uzuală este de 10-20 mg. Dacă concentrația serică a colesterolului este semnificativ crescută (de exemplu, colesterolul total este mai mare de 300 mg/dl), doza inițială poate fi crescută la 40 mg pe zi. Lipostat poate fi administrat indiferent de ora mesei, iar doza zilnică poate fi împărțită în mai multe doze. Deoarece efectul maxim al dozei prescrise se manifestă în decurs de patru săptămâni, nivelurile lipidelor trebuie determinate periodic în această perioadă, iar doza trebuie ajustată în consecință, ținând cont de răspunsul pacientului la medicament și de regulile de tratament stabilite.

Complicațiile grave includ osteopenie, osteoporoză și osteonevroză. Pacienților cu dureri osoase sau articulare li se recomandă să se supună examinărilor cu raze X. Tratamentul se efectuează cu preparate de calciu-fosfor și vitamine. Tratamentul chirurgical este indicat pentru osteonecroză și fracturi patologice.

Ghiduri pentru utilizarea integrată a medicamentelor

1. Așteptați-vă la abateri de la schema de tratament. Presupuneți întotdeauna că schema de tratament nu va fi urmată.
2. Luați în considerare tratamentul din perspectiva pacientului. Furnizorii de servicii medicale ar trebui să înțeleagă situația fiecărui pacient în parte. Medicul ar trebui să fie conștient de așteptările, obiectivele, sentimentele și opiniile pacientului cu privire la boală și tratament.
3. Dezvoltați un parteneriat între pacient și medic. Responsabilitatea pentru deciziile luate ar trebui să fie împărțită în mod egal între pacient și medic. Aceasta înseamnă că pacientul ar trebui să primească informații accesibile și ușor de înțeles pentru a putea lua decizii adecvate cu privire la terapie.
4. Adoptă o poziție orientată către pacient. Satisfacția pacientului este criteriul principal. Întrebările, dorințele și sentimentele pacientului ar trebui să constituie punctul de plecare al terapiei. Orice abateri ar trebui discutate.
5. Individualizați tratamentul. Toate aspectele terapiei, toate mijloacele necesare pentru terapie ar trebui discutate individual. Trebuie evitate soluțiile universale.
6. Implică familia în munca comună. Familia și prietenii apropiați ar trebui să fie implicați în procesul de tratament pentru sprijin. Pacientul ar trebui ajutat să nu abandoneze mediul social în timp ce luptă împotriva bolii.
7. Asigurați durata și disponibilitatea. Pacientul trebuie să fie absolut sigur de durata și disponibilitatea terapiei.
8. Luați în considerare serviciile altor profesioniști din domeniul social și al sănătății. Un medic poate oferi doar o parte din ajutorul profesional în combaterea bolii. Trebuie implicați și alți specialiști.
9. Repetați totul. Eforturile de a realiza colaborarea în cadrul relației terapeutice trebuie depuse continuu pe tot parcursul tratamentului.
10. Nu renunțați. Problema conformanței este extrem de complexă și multilaterală. Atitudinea față de boală și moarte este o temă fundamentală în viață, în special în relația dintre medic și pacient. Numai printr-o cooperare strânsă și constantă medicul și pacientul pot obține succes.

[ 45 ], [ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]