Sindromul limfoproliferativ legat de X: simptome, diagnostic, tratament

Sindromul limfoproliferativ legat de cromozomul X (XLP) este o boală ereditară rară, caracterizată printr-o tulburare a răspunsului imun la virusul Epstein-Barr (EBV). XLP a fost identificată pentru prima dată în 1969 de David T. Purtilo și colab., care au observat o familie în care băieții au murit din cauza mononucleozei infecțioase. Boala a fost numită „sindromul Duncan” - după numele de familie al familiei. După un timp, această imunodeficiență a început să fie denumită în literatura de specialitate sindrom limfoproliferativ legat de cromozomul X, iar în 1998 a fost identificată gena a cărei afectare duce la boala Duncan - SH2D1A (SAP, DSHP).

Patogeneza sindromului limfoproliferativ legat de cromozomul X

VEB aparține familiei virusurilor herpetice umane și persistă în celulele gazdă pe tot parcursul vieții. Introducerea VEB în organism duce la dezvoltarea diverselor afecțiuni, de la transmiterea asimptomatică a virusului până la dezvoltarea infecțiilor severe cu VEB, a bolilor limfoproliferative și oncologice.

Particula virală este formată dintr-o membrană - supercapsidă, care poartă gene ale capsidei (antigenul capsidei virale - VCA și antigenul timpuriu - EA) și glicoproteine de suprafață care facilitează introducerea virusului în celulă; o etichetare, inclusiv proteine necesare replicarii virale; un nucleocapsidă, care conține ADN viral. O parte a acestor proteine este responsabilă de introducerea în celulele țintă și de replicarea virusului. Acțiunea altor proteine virale are ca scop reducerea detectării EBV de către sistemul imunitar al gazdei în timpul persistenței latente. Genomul viral este un ADN bicatenar format din aproximativ 172 de mii de perechi de nucleotide care codifică aproximativ 100 de proteine.

Rata de infecție cu EBV în rândul populației este în medie de 90%. În 70% din cazuri, infecția apare înainte de vârsta de 3 ani. Până la vârsta de 50 de ani, infecția cu EBV atinge 100%. Majoritatea persoanelor sunt purtătoare ale infecției subclinic sau ca un sindrom catar ușor în copilărie și adolescență. Infecția primară manifestată clinic apare în principal sub forma mononucleozei infecțioase la vârsta de 5-15 ani. După infecția primară cu EBV, virusul persistă în celulele B de memorie pe tot parcursul vieții.

Introducerea E8V în celulele sistemului imunitar duce la implementarea unui lanț de interacțiuni complexe ale proteinelor virale cu proteinele celulare, rezultatul fiind activarea policlonală a limfocitelor transformate de virus.

În mod normal, răspunsul imun la infecția productivă (acută sau reactivarea celei latente) cu EBV se realizează prin eliminarea celulelor B infectate cu virus de către limfocitele T citotactice (în principal CD8+) și celulele NK și prin acțiunea anticorpilor neutralizanți, care inhibă răspândirea virusului între celulele țintă.

Activarea celulelor T și NK este inițiată prin interacțiunea liganzilor limfocitelor B infectate cu molecule de suprafață aparținând superfamiliei de imunoglobuline omoloage cu CD2: molecula de semnalizare a activării limfocitare - SLAM (CD150), 2B4 (CD244), Ly-9 (CD229), CD84. Ca urmare a conexiunii SLAM cu proteina asociată SLAM (SAP) din citoplasma celulelor T, se transmite semnalul pentru activarea limfocitelor. SAP este, de asemenea, necesară pentru transmiterea semnalului de activare de la 2B4 pe celulele NK.

Când indivizii cu defecte ale genei SAP sunt infectați cu EBV, se manifestă fenotipul sindromului limfoproliferativ legat de cromozomul X. Acești pacienți sunt caracterizați prin activare deficitară și citotoxicitate scăzută a celulelor CD8+ și NK, precum și prin sinteză scăzută a citokinelor proinflamatorii și reglatoare.

Simptomele sindromului limfoproliferativ legat de cromozomul X

Ca urmare a tulburării răspunsului imun care duce la proliferarea necontrolată a limfocitelor B transformate de EBV și infectarea noilor celule țintă cu virusul, debutează manifestările clinice și imunologice ale XLP. Au fost descrise patru dintre cele mai frecvente fenotipuri de XLP: mononucleoza infecțioasă severă și adesea fatală, afecțiuni limfoproliferative maligne (limfoame, leucemii - în principal cu celule B), anemia sau pancitopenia, inclusiv din cauza sindromului hemofagocitar indus de virus, disgamaglobulinemia. De asemenea, a fost descrisă dezvoltarea vasculitei limfoide necrozante sistemice cu corioretinită. Cauzele dezvoltării unuia sau altuia dintre fenotipurile XLP sunt insuficient studiate. Cel mai probabil, o combinație de factori genetici și externi predetermină diverse manifestări clinice.

Printre factorii externi, cel mai semnificativ pentru dezvoltarea anumitor manifestări clinice este contactul unui pacient cu XLP cu EBV. Infecția cu virusul este un mecanism declanșator pentru formarea celor mai severe, cu progresie rapidă și fatale boli, cum ar fi mononucleoza infecțioasă fulminantă, sindromul hemofagocitar. În 10% din cazuri, fenotipul XLP apare înainte de infecția cu EBV. De regulă, în acest caz, se dezvoltă disgamaglobulinemie și limfoame.

Cea mai severă manifestare a XLP este mononucleoza infecțioasă fulminantă, care este fatală la 58% dintre pacienți. Pacienții prezintă episoade de febră cu leucocitoză și apariția de celule mononucleare atipice, limfadenopatie și hepatosplenomegalie ca urmare a infiltrării limfocitare. Se pot observa erupții maculopapulare, simptome catarale și amigdalită severă. Severitatea evoluției este determinată de deteriorarea progresivă a hepatocitelor cu formarea de necroză extinsă. Deteriorarea celulelor și vaselor hepatice apare sub influența citokinelor produse de limfocitele T citotoxice care migrează din circulație. Insuficiența hepatică acută rapid progresivă este cea mai frecventă cauză de deces la pacienții cu XLP care au dezvoltat mononucleoză infecțioasă.

Citopeniile ca afecțiuni acute la pacienții cu XLP se dezvoltă mai rar. Aceasta poate fi anemie eritrocitară izolată, anemie aplastică sau autoimună. Cele mai severe citopeniile sunt observate din cauza dezvoltării limfohistiocitozei hemofagocitare (HLH) asociate cu virusul, care este un rezultat al expansiunii celulelor B în măduva osoasă, citotoxicității celulelor T și citokinemiei. Clinica HLH asociată cu virusul se poate dezvolta atât pe fondul mononucleozei infecțioase severe, cât și independent. Principalele sale manifestări sunt citopenia progresivă cu afectarea unuia sau mai multor germeni hematopoietici, hiperplazie limfohistiocitară și fagocitoza celulelor sanguine în măduva osoasă, mai rar - în alte organe. Fără tratament, activarea limfohistiocitară duce la un rezultat fatal din cauza complicațiilor (infecții severe, sângerări, insuficiență cardiopulmonară) în aproape 100% din cazuri.

Disgamaglobulinemia, așa cum s-a menționat mai sus, se poate dezvolta atât la pacienții cu XLP, EBV-pozitivi, cât și la cei cu EBV-negativi. Cele mai frecvente tipuri de hipogamaglobulinemie sunt: niveluri scăzute ale tuturor imunoglobulinelor, deficit selectiv de IgA, deficit de IgA și IgG cu niveluri normale sau crescute de IgM. Hipergamaglobulinemia este mai puțin frecventă. Imunodeficiența la pacienții cu XLP este combinată, ceea ce duce la dezvoltarea nu numai a infecțiilor bacteriene severe, ci și a celor fungice, virale și oportuniste.

Limfoproliferarea policlonală și oligoclonală necontrolată la 30% dintre pacienții cu XLP duce la dezvoltarea limfoamelor. Cel mai adesea, acestea sunt limfoame non-Hodgkin sau Hodgkin cu celule B, inclusiv sarcoame imunoblastice, mai puțin frecvente sunt limfoamele cu celule T și NK, carcinoamele nazofaringiene și gastrointestinale, tumorile musculare netede. Localizarea lor în majoritatea cazurilor este extranodală, aproximativ 80% dintre ele dezvoltându-se în unghiul ileocecal.

Diagnosticul XLP este adesea dificil din cauza polimorfismului tabloului clinic și a rarității acestei boli. Cu toate acestea, uneori prognosticul bolii depinde de diagnosticul precoce și corect.

Confirmarea finală a diagnosticului de XLP este detectarea mutației genei SH2D1A prin analiza genetică moleculară. Cu toate acestea, mutațiile genei SAP sunt detectate doar la 60-70% dintre pacienții cu caracteristici clinice tipice XLP și antecedente familiale pozitive. Absența mutației în timpul analizei genetice nu ar trebui să excludă diagnosticul de XLP. Atunci când se studiază expresia SAP la pacienții cu fenotip XLP fără o mutație identificată și la pacienții cu diagnostic confirmat genetic, aceasta a fost scăzută sau absentă în ambele cazuri. Prin urmare, se recomandă o combinație între analiza genetică SH2D1A și evaluarea expresiei SAP pentru diagnosticarea bolii la pacienții cu fenotipuri XLP tipice și atipice.

Diagnosticul de XLP este complicat de evoluția atipica a bolii, care poate fi ascunsă sub masca altor imunodeficiențe primare, HLH primar, hemoblastoze și alte neoplasme maligne. Cel mai adesea, cu o scădere a nivelurilor uneia sau mai multor fracții de imunoglobuline asociate cu complicații infecțioase, boli autoimune (citopenii imune, sindrom hemofagocitar, boli autoimune-inflamatorii ale tractului gastrointestinal), procese maligne și cu excluderea altor imunodeficiențe cu defecte în producția de anticorpi, se diagnostichează imunodeficiența variabilă comună (CVID). Testarea genetică a diagnosticat XLP la mai mulți pacienți cu CVID și antecedente familiale. Prin urmare, analiza genei 5H2D1A trebuie efectuată la toți pacienții de sex masculin cu imagine de CVID, în special dacă există mai mult de un caz de CVID la bărbați într-o familie.

Tratamentul sindromului limfoproliferativ legat de cromozomul X

Nu există abordări uniforme pentru tratamentul pacienților cu XLP. Se pot utiliza diverse scheme profilactice dacă defectul este detectat în stadiile preclinice ale XLP. În primul rând, boala poate fi presupusă la băieții cu antecedente familiale caracteristice și sero- sau PCR-negativ pentru EBV. Aciclovirul poate fi utilizat ca agent profilactic. Administrarea sa precoce a demonstrat că inhibă replicarea virală în orofaringe. În scop profilactic, unii autori recomandă terapia cu IVIG. Cu toate acestea, nici aciclovirul, nici imunoglobulina intravenoasă nu previn infecția cu EBV.

În cazul dezvoltării tabloului clinic al unuia dintre fenotipurile XLP, este necesară o terapie specifică. În caz de hipogamaglobulinemie, se recomandă utilizarea imunoglobulinei intravenoase lunar în doză de întreținere, precum și terapia antibacteriană.

Pentru tratamentul mononucleozei infecțioase fulminante s-a utilizat o combinație de doze mari de aciclovir - 500 mg/m² ^și metilprednisolon (până la 5-6 mg/kg/zi), terapie cu IVIG în doze mari cu un titru ridicat de anticorpi anti-EBV și o combinație de terapie cu IVIG în doze mari cu interferon-alfa; cu toate acestea, atunci când s-au utilizat ambele scheme terapeutice, s-a obținut doar un efect pozitiv pe termen scurt.

În cazul dezvoltării sindromului hemofagocitar, se recomandă tratamentul conform protocolului HLH-94 - o combinație de doze mari de dexametazonă cu etopozidă (VP-16) timp de 15 luni sau conform protocolului de imunosupresie propus de N. Jabado. Ambele protocoale permit monitorizarea activării limfocitelor-macrofage în cadrul XLP și, ulterior, efectuarea HSCT.

Pentru tratamentul tumorilor maligne apărute în contextul XLP, se utilizează protocoale standard adecvate de terapie antineoplazică.

Prognoză

Având în vedere prognosticul slab al bolii, metoda radicală de tratare a XLP este HSCT înainte de infecția cu EBV, dar experiența cu transplantul este foarte limitată.