Sindromul limfoproliferativ autoimun

Sindromul limfoproliferativ autoimun (ALPS) este o boală cauzată de defecte congenitale în apoptoza mediată de Fas. A fost descris în 1995, dar din anii 1960 o boală cu un fenotip similar este cunoscută sub numele de sindromul CanaLe-Smith.

Boala este caracterizată prin limfoproliferare cronică non-malignă și hipergamaglobulinemie, care poate fi combinată cu diverse afecțiuni autoimune.

[ 1 ], [ 2 ]

Patogeneza

Apoptoza, sau moartea celulară fiziologică, este unul dintre mecanismele integrante pentru menținerea homeostaziei organismului. Apoptoza se dezvoltă ca urmare a activării diferitelor mecanisme de semnalizare. Apoptoza mediată de activarea receptorilor Fas (CD95) în timpul interacțiunii lor cu ligandul corespunzător (ligand Fas, FasL) joacă un rol special în reglarea sistemului hematopoietic și a sistemului imunitar. Fas este prezent pe diverse celule hematopoietice; expresia ridicată a receptorului Fas este caracteristică limfocitelor activate. FasL este exprimat în principal de limfocitele T CD8+.

Activarea receptorului Fas implică o serie de procese intracelulare secvențiale care au ca rezultat dezorganizarea nucleului celular, denaturarea ADN-ului și modificări ale membranei celulare ce duc la dezintegrarea acesteia într-un număr de fragmente fără eliberarea enzimelor lizozomale în mediul extracelular și fără a induce inflamație. O serie de enzime numite caspaze, inclusiv caspaza 8 și caspaza 10, participă la transmiterea semnalului apoptotic către nucleu.

Apoptoza mediată de Fas joacă un rol important în eliminarea celulelor cu mutații somatice, a limfocitelor autoreactive și a limfocitelor care și-au îndeplinit rolul în răspunsul imun normal. Apoptoza limfocitelor T afectată duce la extinderea celulelor T activate, precum și a așa-numitelor limfocite T dublu negative care exprimă receptorul celulelor T cu lanțuri a/b (TCRa/b), dar nu au nici molecule CD4, nici CD8. Moartea programată defectuoasă a celulelor B, în combinație cu niveluri crescute de interleukină 10 (IL-10), duce la hipergamaglobulinemie și la o supraviețuire crescută a limfocitelor B autoreactive. Consecințele clinice includ acumularea excesivă de limfocite în sânge și organele limfoide, un risc crescut de reacții autoimune și creștere tumorală.

Până în prezent, au fost identificate mai multe defecte moleculare care duc la eșecul apoptozei și la dezvoltarea LAL. Acestea sunt mutații în genele Fas, FasL, caspaza 8 și caspaza 10.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Simptome sindrom limfoproliferativ autoimun.

ALPS se caracterizează printr-o mare variabilitate în spectrul manifestărilor clinice și severitatea cursului, iar vârsta manifestării clinice poate fluctua, de asemenea, în funcție de severitatea simptomelor. Există cazuri cunoscute de debut al manifestărilor autoimune la vârsta adultă, când a fost diagnosticat ALPS. Manifestările sindromului limfoproliferativ sunt prezente de la naștere sub forma unei creșteri a tuturor grupurilor de ganglioni limfatici (periferici, intratoracici, intraabdominali), a unei creșteri a dimensiunii splinei și adesea a ficatului. Dimensiunea organelor limfoide se poate modifica în timpul vieții, uneori creșterea lor fiind observată în cazul infecțiilor intercurente. Ganglionii limfatici au o consistență normală, alteori densă; nedureroasă. Există cazuri cunoscute de manifestări severe ale sindromului hiperplazic, imită limfomul, cu o creștere a ganglionilor limfatici periferici, ducând la deformarea gâtului, hiperplazia ganglionilor limfatici intratoracici până la dezvoltarea sindromului de compresie și insuficiență respiratorie. Au fost descrise infiltrate limfoide în plămâni. Cu toate acestea, în multe cazuri, manifestările sindromului hiperplazic nu sunt atât de dramatice și rămân neobservate de medici și părinți. Gradul de splenomegalie este, de asemenea, destul de variabil.

Severitatea bolii este determinată în principal de manifestări autoimune care se pot dezvolta la orice vârstă. Cel mai adesea, se întâlnesc diverse hemopatii imune - neutropenie, trombocitopenie, anemie hemolitică, care pot fi combinate sub formă de citopenie cu două și trei linii. Poate apărea un singur episod de citopenie imună, dar acestea sunt adesea cronice sau recurente.

Alte manifestări autoimune, mai rare, pot include hepatită autoimună, artrită, sialadenită, boală inflamatorie intestinală, eritem nodos, paniculită, uveită și sindrom Guiltain-Barre. În plus, pot fi observate diverse erupții cutanate, în principal urticariene, subfebrile sau febră, fără legătură cu un proces infecțios.

Pacienții cu sindrom limfoproliferativ autoimun au o incidență crescută a tumorilor maligne în comparație cu populația generală. Au fost descrise cazuri de hemoblastoze, limfoame și tumori solide (carcinom hepatic și stomacal).

[ 8 ]

Formulare

În 1999, a fost propusă o clasificare funcțională a sindromului limfoproliferativ autoimun, bazată pe tipul de defect al apoptozei:

• ALP5 0 - deficiență completă de CD95, rezultată dintr-o mutație nulă homozigotă (mutație nuLl homozigotă) în gena Fas/CD95;
• ALPS I - defect în transducția semnalului prin receptorul Fas.
  • În acest caz, ALPS la este o consecință a unui defect al receptorului Fas (mutație heterozigotă în gena Fas);
  • ALPS lb este o consecință a unui defect al ligandului Fas (FasL) asociat cu o mutație a genei corespunzătoare - FASLG/CD178;
  • ALPS Ic este rezultatul unei mutații homozigote recent identificate în gena FA5LG/CD178;
• ALPS II - un defect în transmiterea semnalului intracelular (mutație în gena caspazei 10 - ALPS IIa, în gena caspazei 8 - ALPS IIb);
• ALPS III - defect molecular neidentificat.

Tipul de moștenire

ALPS tip 0, o deficiență completă a CD95, a fost descrisă doar la câțiva pacienți. Deoarece membrii heterozigoți ai familiei nu au fenotipul ALPS, a fost propus un model de moștenire autosomal recesiv. Cu toate acestea, datele nepublicate dintr-o familie cu ALPS tip 0 nu sunt în totalitate în concordanță cu această presupunere. Oamenii de știință au descoperit că multe, dacă nu toate, mutațiile sunt dominante și că, atunci când sunt homozigote, acestea duc la un fenotip al bolii mai sever.

În ALPS tip I, modelul de moștenire este autosomal dominant, cu penetranță incompletă și expresivitate variabilă. În special, în ALPS1a, au fost descrise cazuri de homozigoție sau heterozigoție combinată, în care sunt determinate diverse mutații ale genei Fas în ambele alele. Aceste cazuri au fost caracterizate printr-o evoluție severă cu manifestare prenatală sau neonatală (hidrops fetal, hepatosplenomegalie, anemie, trombocitopenie). În plus, s-a constatat o corelație între severitatea simptomelor clinice și tipul de mutație din gena Fas; o evoluție mai severă este caracteristică unei mutații în domeniul intracelular. În total, au fost descriși peste 70 de pacienți cu ALPS 1a la nivel mondial. Mutația FasL a fost descrisă pentru prima dată la un pacient cu manifestări clinice de lupus eritematos sistemic și limfoproliferare cronică. A fost clasificată drept ALPS 1b, deși fenotipul nu a îndeplinit pe deplin criteriile pentru sindromul limfoproliferativ autoimun clasic (celulele T dublu negative și splenomegalia au fost absente). Prima mutație homozigotă A247E în gena FasL (domeniul extracelular) a fost descrisă recent, în 2006, de Del-Rey M și colab. la un pacient cu ALPS neletal, ceea ce indică un rol important al domeniului terminal al FasL C0OH în interacțiunea Fas/FasL. Autorii propun includerea subgrupului ALPS Ic în clasificarea actuală a sindromului limfoproliferativ autoimun.

ALPS tip II este moștenit autosomal recesiv, iar mulți pacienți cu acest tip de boală prezintă ALPS clinic și imunologic tipic, inclusiv apoptoză mediată de Fas afectată, în implementarea căreia sunt implicate atât caspaza 8 (implicată în stadiile incipiente ale semnalizării intercelulare la nivelul interacțiunilor TCR și BCR), cât și caspaza 10 (implicată în cascada apoptotică la nivelul tuturor receptorilor cunoscuți care induc apoptoza limfocitelor).

Peste 30 de pacienți au prezentat un tablou clinic moderat de ALPS, inclusiv hipergamaglobulinemie și niveluri crescute de celule T dublu negative în sânge, iar limfocitele activate de la pacienții cu ALPS de tip III (așa cum a fost denumit acest sindrom) au prezentat o activare normală a căii mediate de Fas in vitro și nu s-au constatat defecte moleculare. Este posibil ca boala să fie cauzată de perturbări ale altor căi apoptotice, cum ar fi cele mediate de Trail-R, DR3 sau DR6. De interes este observarea de către R. Qementi a mutației N252S în gena perforinei (PRF1) la un pacient cu ALPS de tip III, care a prezentat o scădere semnificativă a activității NK. Autorul observă că diferența semnificativă dintre frecvența detectării N252S la pacienții cu ALPS (2 din 25) și frecvența detectării sale în grupul de control (1 din 330) sugerează legătura sa cu dezvoltarea ALPS în populația italiană. Pe de altă parte, F. Rieux-Laucat notează că a detectat această variantă a mutației PRF1 la 18% dintre persoanele sănătoase și la 10% dintre pacienții cu ALPS (date nepublicate). Și, în plus, alături de polimorfismul N252S, a descoperit o mutație a genei Fas la un pacient cu ALPS și la tatăl său sănătos, ceea ce, potrivit lui F. Rieux-Laucat, indică nepatogenitatea mutației heterozigote N252S în gena perforinei, descrisă ceva mai devreme de R. Qementi la un pacient cu ALPS (mutația Fas) și limfom B cu celule mari. Astfel, problema cauzelor ALPS de tip III rămâne deschisă și astăzi.

[ 9 ], [ 10 ]

Diagnostice sindrom limfoproliferativ autoimun.

Unul dintre semnele sindromului limfoproliferativ poate fi prezența limfocitelor absolute în sângele periferic și măduva osoasă. Conținutul de limfocite crește datorită limfocitelor B și T, în unele cazuri - doar datorită uneia dintre subpopulații.

Caracteristică este o creștere a conținutului de limfocite dublu negative cu fenotipul CD3+CD4-CD8-TCRa/b în sângele periferic. Aceleași celule se găsesc în măduva osoasă, ganglionii limfatici și infiltratele limfocitare din organe.

Scăderea expresiei CD95 (receptorul Fas) pe limfocite nu este un criteriu de diagnostic pentru sindromul limfoproliferativ autoimun, deoarece nivelul său poate rămâne în limite normale în unele defecte Fas cu mutație în domeniul intracelular, precum și în ALPS tipurile II și III.

Un semn tipic al sindromului limfoproliferativ autoimun este hiperimunoglobulinemia, cauzată de o creștere a nivelului atât al tuturor claselor de imunoglobuline, cât și al celor individuale. Gradul de creștere poate varia.

Există cazuri izolate de sindrom limfoproliferativ autoimun cu hipoimunoglobulinemie, a cărui natură este neclară. Imunodeficiența este mai tipică pentru pacienții cu ALPS IIb, deși a fost descrisă și în ALPS tip 1a.

Pacienții pot avea diverși autoanticorpi: anticorpi împotriva celulelor sanguine, ANF, anticorpi împotriva ADN-ului nativ, anti-RNP, anti-SM, anti-SSB, FR, anticorpi împotriva factorului VIII de coagulare.

La pacienții cu sindrom limfoproliferativ autoimun au fost raportate niveluri crescute ale trigliceridelor serice; se consideră că hipertrigliceridemia este secundară creșterii producției de citokine care afectează metabolismul lipidic, în special factorul de necroză tumorală (TNF). Creșteri semnificative ale nivelurilor de TNF se observă la majoritatea pacienților cu sindrom limfoproliferativ autoimun. La unii pacienți, nivelurile de hipertrigliceridemie se corelează cu evoluția bolii, crescând în timpul exacerbărilor.

Necesitatea diagnosticului diferențial în cazul limfoamelor maligne determină indicațiile pentru biopsia deschisă a ganglionului limfatic. Examinarea morfologică și imunohistochimică a ganglionului limfatic relevă hiperplazia zonelor paracorticale și, în unele cazuri, a foliculilor, infiltrarea limfocitelor T și B, imunoblaste, celule plasmatice. În unele cazuri, se găsesc histiocite. Structura ganglionului limfatic este de obicei păstrată, în unele cazuri poate fi oarecum ștearsă din cauza infiltrării celulare mixte pronunțate.

La pacienții care au suferit splenectomie pentru hematopatii imune cronice, se detectează infiltrare limfoidă mixtă, inclusiv celule din populația dublu negativă.

O metodă specifică pentru diagnosticarea sindromului limfoproliferativ autoimun este studiul apoptozei celulelor mononucleare periferice (PMN) ale pacientului in vitro, cu inducție prin anticorpi monoclonali împotriva receptorului Fas. În ALPS, nu există o creștere a numărului de celule apoptotice atunci când PMN este incubat cu anticorpi anti-FasR.

Metodele de diagnostic molecular vizează identificarea mutațiilor în genele Fas, caspaza 8 și caspaza 10. În cazul rezultatelor normale ale apoptozei PMN și al prezenței unei imagini fenotipice a ALPS, este indicat un studiu al genei FasL.

[ 11 ], [ 12 ]

Diagnostic diferentiat

Diagnosticul diferențial al sindromului limfoproliferativ autoimun se efectuează cu următoarele boli:

• Boli infecțioase (infecții virale, tuberculoză, leishmanioză etc.)
• Limfoame maligne.
• Limfohistiocitoza hemofagocitară.
• Boli de depozitare (boala Gaucher).
• Sarcoidoză.
• Limfadenopatie în invaziile sistemice ale țesutului conjunctiv.
• Alte stări imunodeficitare (imunodeficiență variabilă comună, sindrom Wiskott-Aldrich).

Tratament sindrom limfoproliferativ autoimun.

În sindromul limfoproliferativ izolat, terapia nu este de obicei necesară, cu excepția cazurilor de hiperplazie severă cu sindrom de compresie mediastinală, dezvoltarea de infiltrate limfoide în organe. În acest caz, se utilizează terapia imunosupresoare (glucocorticoizi, ciclosporină A, ciclofosfamidă).

Tratamentul complicațiilor autoimune se efectuează conform principiilor generale ale terapiei bolilor corespunzătoare - în cazul hemopatiilor, (metil)prednisolonul este prescris în doză de 1-2 mg/kg sau în regim de terapie pulsată cu trecere ulterioară la doze de întreținere; în caz de efect insuficient sau instabil, se utilizează o combinație de corticosteroizi cu alte imunosupresoare, de exemplu: micofenolat de mofetil, ciclosporină A, azatioprină, anticorpi monoclonali anti-CD20 (rituximab). Terapia cu doze mari de imunoglobulină intravenoasă (IVIG), de regulă, dă un efect nesatisfăcător sau instabil. Datorită tendinței de evoluție cronică sau recurentă, este necesară terapia pe termen lung cu doze de întreținere, care sunt selectate individual. În cazul efectului insuficient al terapiei medicamentoase, fiind necesare doze mari de medicamente, splenectomia poate fi eficientă.

În caz de evoluție severă sau progresie previzibilă a bolii, este indicat transplantul de celule stem hematopoietice, însă experiența cu transplantul în sindromul limfoproliferativ autoimun este limitată la nivel mondial.

Prognoză

Prognosticul depinde de severitatea bolii, care este cel mai adesea determinată de severitatea manifestărilor autoimune. În hemopatiile severe, rezistente la terapie, este probabil un rezultat nefavorabil.

Odată cu vârsta, severitatea sindromului limfoproliferativ poate scădea, dar acest lucru nu exclude riscul manifestării complicațiilor autoimune severe. În orice caz, un prognostic adecvat ajută la dezvoltarea unei abordări terapeutice optime pentru fiecare pacient.

[ 13 ]