Sindromul Hunter

Sindromul Hunter este un defect genetic în catabolismul intracelular al carbohidraților (glicozaminoglicanilor), transmis la bărbați prin moștenire recesivă legată de cromozomul X, care provoacă anomalii scheletice și organice, precum și retard mintal.

Acest sindrom este numit și mucopolizaharidoză de tip II și este clasificat drept boală de stocare lizozomală. Conform ICD-10, această enzimopatie congenitală este clasificată drept tulburare metabolică și are codul E76.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologie

Potrivit experților străini, există doar aproximativ două mii de pacienți în viață care suferă de sindromul Hunter în întreaga lume. 500 dintre aceștia locuiesc în SUA, 70 în Coreea, 20 în Filipine, 6 în Irlanda. Un pacient în viață a fost numărat în Chile, Pakistan, India, Palestina, Arabia Saudită, Iran și Noua Zeelandă.

Un studiu privind incidența în rândul bărbaților britanici a constatat că rata a fost de aproximativ un caz la 130.000 de băieți născuți vii.

Conform altor surse, în țările europene sindromul Hunter este detectat la un băiat din fiecare 140-156 de mii de copii născuți vii de sex masculin.

La fetițe, cazurile sporadice ale acestei boli sunt extrem de rare.

[ 5 ]

Cauze Sindromul Hunter

Geneticienii au stabilit că cauzele sindromului Hunter sunt mutațiile genei IDS (situată pe cromozomul X, locus Xq28), care codifică enzima I2S.

Mucopolisaharidele, cunoscute și sub denumirea de glicozaminoglicani (GAG), sunt componenta carbohidrată a macromoleculelor de proteine complexe numite proteoglicani, care umplu spațiile dintre celule și formează matricea. Matricea înconjoară celulele și este, în esență, „structura” țesuturilor. Dar, la fel ca multe alte componente biochimice ale organismului, proteoglicanii sunt supuși metabolismului. În special, două tipuri de molecule GAG, dermatan sulfatul și heparan sulfatul, trebuie metabolizate de enzima I2S, care este prezentă în compoziția lor sub formă de acid alfa-L-iduronic sulfatat.

Deficiența acestei enzime în sindromul Hunter duce la hidroliza incompletă a dermatanului și heparan sulfatului, iar acestea se acumulează în lizozomii celulelor din aproape toate țesuturile (piele, cartilaj, tendoane, discuri intervertebrale, oase, pereții vaselor etc.). O astfel de încălcare a catabolismului glicozaminoglicanilor implică modificări patologice în structura țesuturilor, iar acest lucru, la rândul său, provoacă formarea de defecte anatomice și tulburări funcționale ale diferitelor sisteme și organe.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Factori de risc

Factori de risc evidenți pentru moștenirea mucopolizaharidozei de tip II de către un copil de sex masculin: prezența unei gene defective pe cromozomul X al mamei, care este sănătoasă (are un al doilea cromozom X care compensează mutația genetică), dar este purtătoare a genei IDS modificate.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogeneza

În timp ce studiau patogeneza sindromului Hunter, endocrinologii au identificat la pacienții cu această boală o deficiență a uneia dintre enzimele intracelulare din clasa hidrolazelor lizozomale - iduronat sulfatază (I2S), care asigură procesul de descompunere a mucopolisaharidelor.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Simptome Sindromul Hunter

Rata cu care boala progresează de la stadiul inițial la forma clinic severă variază foarte mult, iar simptomele sindromului Hunter - adică prezența și gradul lor de manifestare - diferă în fiecare caz specific.

Această boală congenitală este o patologie progresivă, chiar și atunci când diagnosticul este formulat ca o formă slăbită sau ușoară. Este evident că forma de manifestare a mucopolizaharidozei de tip II depinde de natura mutațiilor genetice și determină atât vârsta de manifestare a bolii, cât și severitatea patologiei. Semnele unei forme severe de sindrom Hunter (tipul A) se observă în medie la vârsta de doi ani și jumătate și se intensifică foarte rapid. La pacienții cu o formă slăbită (tipul B), simptomele pot apărea la cinci până la opt ani (în medie, conform statisticilor, la 4,5 ani) sau chiar în adolescență.

Trebuie avut în vedere faptul că primele semne ale sindromului Hunter nu se manifestă la nașterea copilului, ci încep să devină vizibile după primul an de viață. Aceste simptome sunt nespecifice - infecții frecvente ale tractului respirator superior, inflamația urechii, hernii inghinale sau ombilicale, astfel încât este dificil să se pună un diagnostic imediat.

Pe măsură ce acumularea de glicozaminoglicani în celulele diferitelor țesuturi continuă, apar simptome clinice ale sindromului Hunter, cum ar fi:

• mărirea și îngroșarea trăsăturilor faciale din cauza disostozelor multiple (buze pline, obraji mari și rotunzi, nas lat cu o punte aplatizată, limbă îngroșată);
• cap mare (macrocefalie);
• scurtarea coloanei cervicale;
• creșterea dimensiunii abdominale;
• voce joasă, răgușită (datorită dilatării corzilor vocale);
• respirație stridor (șuierătoare);
• apnee (oprirea respirației în timpul somnului);
• formarea incorectă a rândului dentar (spații interdentare mari, gingii îngroșate);
• îngroșarea și scăderea elasticității pielii;
• leziuni papulare cutanate de culoarea fildeșului, într-un model asemănător unei plase între omoplați pe spate, pe părțile laterale ale pieptului, pe brațe și picioare (aceste semne sunt aproape patognomonice pentru sindromul Hunter);
• pierderea progresivă a auzului;
• mărirea ficatului și a splinei (hepatosplenomegalie);
• retard de creștere (mai ales vizibil după trei ani);
• limitarea mobilității articulare ducând la ataxie (contracturi în flexie datorate dezostozelor multiplexului și solicitărilor în structura cartilajului și tendoanelor);
• retard mintal;
• tulburări mintale sub formă de deficit de atenție, atacuri de agresivitate și anxietate, tulburări de somn, tulburări compulsive etc.

[ 22 ], [ 23 ]

Complicații și consecințe

Consecințele și complicațiile acumulării ulterioare de GAG în lizozomii celulelor afectează:

• funcții cardiace (din cauza îngroșării valvelor și a miocardului, se dezvoltă cardiomiopatie și anomalii valvulare);
• tract respirator (dezvoltarea obstrucției din cauza acumulării de heparan și dermatan sulfat în țesuturile traheei);
• auz (surditate completă);
• sistemul musculo-scheletic (deformarea coloanei vertebrale, displazia pelvisului sau a capului femural, oasele încheieturii mâinii, osteoartrita precoce, probleme de mișcare);
• inteligență și funcții cognitive (cu regresie ireversibilă a dezvoltării mentale);
• Sistemul nervos central și psihicul (probleme de comportament).

În sindromul Hunter de tip B, un organ poate fi alterat patologic, în timp ce abilitățile intelectuale sunt aproape neafectate: cel mai adesea, abilitățile verbale și învățarea cititului pot fi afectate. Vârsta medie de deces în cazurile ușoare ale bolii este de 20-22 de ani, dar speranța de viață poate fi de aproximativ 40 de ani sau mai mult.

Forma severă a sindromului duce la o mortalitate mai timpurie (12-15 ani) ca urmare a complicațiilor cardiorespiratorii.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Diagnostice Sindromul Hunter

Astăzi, diagnosticul sindromului Hunter include:

• examinarea și identificarea semnelor vizibile ale bolii;
• analize: urină pentru nivelul glicozaminoglicanilor și sânge pentru activitatea enzimei I2S;
• Biopsie cutanată pentru prezența iduronat sulfatazei în fibroblaste și determinarea adecvării sale funcționale.

Analiza genetică (diagnostic prenatal) se efectuează în cazurile de antecedente familiale ale acestui sindrom, pentru care se efectuează o puncție a sacului amniotic și se examinează activitatea enzimatică a I2S în lichidul amniotic. Există, de asemenea, metode pentru determinarea activității acestei enzime în sângele cordonului ombilical al fătului sau în țesutul vilozităților corionice (prin cordocenteză și biopsie).

Diagnosticarea instrumentală se efectuează:

• Radiografie a tuturor oaselor (pentru a determina anomaliile de osificare și deformările osoase);
• Ecografia organelor abdominale;
• spirometrie;
• ECG (pentru detectarea anomaliilor cardiace);
• EEG, CT și RMN ale creierului (pentru detectarea modificărilor cerebrale).

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Diagnostic diferentiat

Diagnosticul diferențial are ca scop distingerea sindromului Hunter de alte tipuri de mucopolizaharidoze (sindroamele Hurler, Scheie, Hurler etc.), lipocondrodistrofie (gargoilism), deficit multiplu de sulfatază (mucosulfatidoză) etc.

Tratament Sindromul Hunter

Din cauza naturii congenitale a patologiei, tratamentul sindromului Hunter se concentrează pe îngrijirile paliative - pentru a reduce efectele deteriorării multor funcții ale organismului. Adică, tratamentul de susținere și simptomatic se concentrează adesea pe complicațiile cardiovasculare și problemele tractului respirator. De exemplu, tratamentul chirurgical sub forma îndepărtării amigdalelor și a vegetațiilor adenoide poate deschide căile respiratorii ale copilului și poate ajuta la ameliorarea complicațiilor respiratorii. Cu toate acestea, pe măsură ce boala progresează, țesuturile nu revin la normal, astfel încât problemele pot reapărea.

Multă vreme, cea mai eficientă abordare a fost transplantul de măduvă osoasă sau transplantul de celule stem hematopoietice, ca o nouă sursă a enzimei I2S lipsă. Transplantul de măduvă osoasă poate ameliora sau opri progresia unor simptome fizice în stadiile incipiente ale bolii, dar este inutil în cazul disfuncției cognitive progresive. Prin urmare, astfel de operații sunt rareori efectuate în sindromul Hunter.

Accentul actual se pune pe terapia de substituție enzimatică, adică administrarea pe termen lung (și în acest caz pe tot parcursul vieții) a enzimei exogene I2S. Principalul medicament pentru acest sindrom este Elaprase, care conține enzima lizozomală recombinantă idursulfază, similară cu cea endogenă. Acest medicament a trecut studiile clinice în 2006 și a fost aprobat de FDA.

Pentru pacienții copii și adolescenți, Elaprazu trebuie administrat intravenos prin perfuzie o dată pe săptămână, în doză de 0,5 mg per kilogram de greutate corporală. Reacțiile adverse posibile includ reacții cutanate, dureri de cap și amețeli, tremor, bufeuri la nivelul capului, creșteri ale tensiunii arteriale, tulburări de ritm cardiac, dificultăți de respirație, spasme bronșice, dureri articulare și abdominale, umflarea țesuturilor moi etc.

O parte importantă a tratamentului sindromului Hunter este fizioterapia: un set de exerciții fizice selectate corespunzător ajută la menținerea mobilității articulare în stadiile incipiente ale bolii, iar electroforeza și terapia magnetică ajută la reducerea intensității durerii articulare. De asemenea, sunt prescrise agenți simptomatici și vitamine pentru a susține funcționarea sistemului cardiovascular, a plămânilor, a ficatului, a intestinelor etc.

Profilaxie

Prevenirea sindroamelor congenitale, care includ mucopolizaharidozele, este posibilă numai prin diagnostic prenatal, precum și prin testarea genetică a viitorilor părinți la planificarea unei sarcini și consilierea familiilor care au deja un copil bolnav.

Pentru unii copii cu sindrom Hunter, diagnosticul precoce poate preveni sau întârzia dezvoltarea consecințelor grave ale patologiei, deși nici terapia de substituție enzimatică nu poate vindeca defectul genetic.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Prognoză

Deși tratamentul poate crește speranța de viață și poate îmbunătăți calitatea vieții copiilor cu această patologie, pacienții cu sindrom Hunter sever mor înainte de a împlini vârsta de 15 ani. Și în absența simptomelor psihice, acești pacienți cu dizabilități severe pot trăi de două ori mai mult.