Sindrom hiper IgM autosomal recesiv: cauze, simptome, diagnostic, tratament

Sindromul hiper IgM autosomal recesiv asociat cu deficitul activator de citidin deaminază (HIGM2)

În urma descoperirii bazei moleculare a sindromului hiper-IgM legat de cromozomul X, au apărut descrieri ale pacienților de sex masculin și feminin cu expresie normală a CD40L, susceptibilitate crescută la infecții bacteriene, dar nu oportuniste, iar în unele familii a apărut un model de moștenire autosomal recesiv. În anul 2000, Revy și colab. au publicat rezultatele unui studiu efectuat pe un astfel de grup de pacienți cu sindrom hiper-IgM, care a relevat o mutație în gena care codifică citidin deaminaza inductibilă prin activare (AICDA).

Gena citidin deaminazei inductibile prin activare (AICDA), situată pe cromozomul 12p13, este formată din 5 exoni și codifică o proteină formată din 198 de aminoacizi. Mutațiile, cel mai adesea homozigote, rareori heterozigote, se găsesc predominant în exonul 3.

AID aparține familiei citidin deaminazelor. AID este o enzimă de editare a ARN-ului care acționează asupra unuia sau mai multor substraturi de ARN mesager. Cu toate acestea, recent au fost obținute dovezi convingătoare pentru o acțiune directă a citidin deaminazei asupra ADN-ului. Urmând acest model, s-a propus că AID convertește deoxicitidina (dC) în deoxiuridină (dU) într-o catenă de ADN. Acum se știe că AID necesită interacțiunea cu coenzime specifice pentru a induce recombinarea schimbării de clasă. De asemenea, s-a demonstrat că recombinarea de la bloc la schimbarea de clasă are loc înainte de ruperea ADN-ului dublu catenar în regiunea schimbării de clasă mu. Astfel, mecanismul precis al funcției AID nu este bine înțeles, deși este evident un rol important al acestei enzime în recombinarea schimbării de clasă a imunoglobulinelor și hipermutația somatică.

Simptome

Pacienții cu deficit de AID se prezintă în copilăria timpurie, cu un tablou clinic dominat de infecții bacteriene recurente ale tractului respirator și gastrointestinal. Cu toate acestea, din cauza unui fenotip clinic mai ușor, cauzat de absența infecțiilor oportuniste la acest grup de pacienți, mulți dintre ei sunt diagnosticați cu imunodeficiență după vârsta de 20 de ani. Similar pacienților cu o mutație în CD40, pacienții cu deficit de AID au niveluri semnificativ reduse de IgG și IgA și IgM normale sau crescute. Anticorpii IgG specifici împotriva antigenelor proteice dependente de T sunt absenți, în timp ce izohemoaglutininele IgM sunt prezente.

Numărul limfocitelor B ^{CD19+ și al celulelor B de memorie CD27+} este normal, iar imunitatea celulelor T este de obicei păstrată. Constatările clinice caracteristice la acești pacienți sunt hiperplazia limfoidă, cu centre germinative gigantice constând din limfocite B proliferative care exprimă simultan IgM, IgD și CD38.

Diagnosticare

Diagnosticul deficienței de AID trebuie suspectat la pacienții cu niveluri serice anormale de imunoglobuline, compatibile cu sindromul hiper-IgM, în combinație cu o expresie normală a ligandului CD40 și incapacitatea limfocitelor din sângele periferic, atunci când sunt stimulate in vitro cu anti-CD40 și limfokine, de a produce alte clase de imunoglobuline decât IgM. Confirmarea moleculară a diagnosticului poate fi obținută numai prin detectarea unei mutații în gena AID.

Tratament

Terapia de substituție regulată cu imunoglobulină intravenoasă (400-600 mg/kg/lună) reduce frecvența manifestărilor infecțioase, dar nu afectează hiperplazia limfoidă.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]