Sindromul hiper-IgM asociat cu deficiența CD40 (HIGM3): simptome, tratament

Varianta autosomal recesivă asociată cu deficitul de CD40 (HIGM3) este o formă rară de sindrom hiper-IgM (HIGM3) cu transmitere autosomal recesivă, descrisă până în prezent la doar 4 pacienți din 3 familii neînrudite. Molecula CD40 este membră a superfamiliei receptorilor factorului de necroză tumorală, exprimată constitutiv pe suprafața limfocitelor B, fagocitelor mononucleare, fibrelor dendritice și celulelor epiteliale activate.

Celulele T activate exprimă CD40L, care se leagă de CD40 de pe celulele B, semnalizând celulelor B să sintetizeze proteine/enzime necesare pentru schimbarea clasei de imunoglobuline și hipermutația somatică. Legarea CD40 declanșează un semnal care crește expresia B7 de către celulele B. Interacțiunea B7 cu moleculele de suprafață ale celulelor T CD28 și CTLA-4 are ca rezultat includerea unui semnal costimulator suplimentar pentru activarea celulelor T. Deși transducția semnalului mediată de ligandul CD40 în celulele T rămâne controversată, există dovezi experimentale că costimularea celulelor T în urma interacțiunii CD40-ligand este necesară pentru activarea directă a celulelor T prin fosforilarea dependentă de tirozină a proteinelor celulare, inclusiv PLC-γ.

Cu toate acestea, perechea de receptori intracelulari pentru ligandul CD40 din limfocitele CD4+ este necunoscută.

Simptome

La fel ca pacienții cu deficit de ligand CD40, pacienții cu mutații CD40 dezvoltă boala în copilăria timpurie, cu manifestări clinice severe, inclusiv infecții oportuniste, deficit de creștere și dezvoltare fizică, asemănătoare imunodeficienței combinate. Activarea insuficientă a monocitelor și celulelor dendritice în absența CD40 poate explica dezvoltarea infecțiilor oportuniste la pacienții cu deficit atât de CD40, cât și de CD40L.

Pacienții cu deficit de CD40 identificați până în prezent prezintă o absență completă a expresiei CD40 pe suprafața limfocitelor B și monocitelor. Stimularea in vitro a limfocitelor B cu anticorpi anti-CD40 și IL-10 nu induce sinteza IgA și IgG, spre deosebire de forma sindromului hiper-IgM legată de cromozomul X. La fel ca pacienții cu XHIGM, pacienții cu deficit de CD40 au un număr redus de limfocite B cu memorie IgD CD27+.

Tratament

Tratamentul include terapie de substituție cu imunoglobulină intravenoasă la fiecare 3-4 săptămâni, profilaxie împotriva infecției cu Pneumocystis carinii și menținerea stării nutriționale normale. Transplantul de celule stem din măduvă osoasă este probabil mai puțin eficient, deoarece va restabili expresia CD40 doar pe liniile celulare derivate din celule stem hematopoietice, ceea ce nu se va întâmpla pentru alte celule a căror funcție normală depinde, de asemenea, de expresia CD40 asupra lor.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]