Febra mediteraneană familială (boala periodică): simptome, diagnostic, tratament

Febra mediteraneană familială (FMF, o boală periodică) este o afecțiune ereditară caracterizată prin episoade recurente de febră și peritonită, uneori cu pleurezie, leziuni cutanate, artrită și foarte rar pericardită. Se poate dezvolta amiloidoză renală, care poate duce la insuficiență renală. Tulburarea este cea mai frecventă la persoanele de origine mediteraneană. Diagnosticul este în mare parte clinic, deși sunt disponibile teste genetice. Tratamentul include colchicină pentru a preveni atacurile acute, precum și amiloidoza renală la majoritatea pacienților. Prognosticul cu tratament este bun.

Febra mediteraneană familială (FMF) este o boală care apare la persoanele de origine mediteraneană, în principal evrei sefarzi, arabi nord-africani, armeni, turci, greci și italieni. Cu toate acestea, au fost raportate cazuri și la alte grupuri (de exemplu, evrei așkenazi, cubanezi, belgieni), ceea ce avertizează împotriva excluderii diagnosticului doar pe baza strămoșilor. Aproximativ 50% dintre pacienți au antecedente familiale ale bolii, de obicei inclusiv frați/surori.

Cea mai frecventă dintre bolile descrise, FMF afectează predominant naționalitățile care trăiesc în bazinul mediteranean (evrei sefarzi, turci, armeni, nord-africani și arabi), deși se pot găsi descrieri ale cazurilor de boală periodică la evrei așkenazi, greci, ruși, bulgari și italieni. Frecvența apariției în funcție de naționalitate este de 1:1000 - 1:100000. Apare mai des la bărbați decât la femei (1,8:1).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Cauze boală recurentă

Febra mediteraneană familială este cauzată de mutații ale genei MEFV, situată pe brațul scurt al cromozomului 16, și este moștenită autosomal recesiv. Gena MEFV codifică în mod normal o proteină (numită pirină sau marenostrină) care este exprimată de neutrofilele circulante. Funcția sa presupusă este de a reduce răspunsul inflamator, probabil prin inhibarea activării neutrofilelor și a chemotaxiei. Mutațiile genei duc la sinteza moleculelor de pirină defecte; se crede că factorii declanșatori minori, necunoscuți, ai răspunsului inflamator, care sunt în mod normal controlați de pirina intactă, nu sunt suprimați deoarece pirina este defectă. Sechelele clinice includ episoade spontane de inflamație predominant neutrofilă în cavitatea peritoneală și în alte părți.

Patogeneza febrei mediteraneene familiale

Gena, al cărei defect cauzează această boală, este localizată pe brațul scurt al cromozomului 16 (Ibr13.3), denumită MEFV, este exprimată în principal în granulocite și codifică o proteină numită pirină (sau marenostrină). Gena este formată din 10 exoni care reglează secvența a 781 de reziduuri de aminoacizi. Au fost descrise 26 de mutații, în principal în exonul 10, precum și în exonul 2. Cea mai frecventă mutație este M694V (substituția metioninei cu valină) - apare la 80% dintre pacienții examinați cu boală periodică, este asociată cu o evoluție severă a bolii și un risc ridicat de amiloidoză. Pirina aparține familiei factorilor de transcripție, fiind determinată în citoplasma celulelor mieloide. Pe baza diverselor studii, se presupune că pirina joacă un rol de reglare negativ în dezvoltarea procesului inflamator.

Simptome boală recurentă

Febra mediteraneană familială începe de obicei între 5 și 15 ani, dar poate începe mult mai târziu sau mai devreme, chiar și în copilărie. Atacurile se repetă neregulat și variază în cadrul aceluiași pacient. De obicei, durează 24-72 de ore, dar unele durează o săptămână sau mai mult. Frecvența episoadelor variază de la două atacuri pe săptămână la un atac pe an (cel mai frecvent un atac la fiecare 2-6 săptămâni). Severitatea și frecvența atacurilor tind să scadă în timpul sarcinii și odată cu dezvoltarea amiloidozei. Remisiile spontane pot dura ani de zile.

Principala manifestare este creșterea temperaturii corporale până la 40 °C, de obicei însoțită de simptome de peritonită. Durerea abdominală (care începe de obicei într-un cadran și se extinde la întregul abdomen) este observată la aproximativ 95% dintre pacienți și poate varia în intensitate de la un atac la altul. Scăderea peristaltismului, distensia abdominală, tensiunea musculară abdominală și simptomele de iritație peritoneală se dezvoltă adesea în punctul culminant al unui atac și sunt imposibil de distins de perforația unui organ intern la examenul fizic.

Alte manifestări includ pleurezia acută (la 30%); artrita (la 25%), care afectează de obicei genunchii, coatele și șoldurile; o erupție cutanată asemănătoare erizipelului la nivelul gambelor; și umflarea și sensibilitatea scrotului cauzate de inflamația membranelor testiculare. Pericardita este foarte rară. Cu toate acestea, manifestările pleurale, sinoviale și cutanate ale febrei mediteraneene familiale variază ca frecvență între diferite populații și sunt mai puțin frecvente în Statele Unite decât oriunde altundeva.

Cea mai gravă complicație a febrei mediteraneene familiale este insuficiența renală cronică cauzată de depozitele de amiloid din rinichi. Depozitele de amiloid pot fi găsite și în tractul gastrointestinal, ficat, splină, inimă, testicule și glanda tiroidă.

Diagnostice boală recurentă

Diagnosticul febrei mediteraneene este în mare parte clinic, dar acum sunt disponibile metode de diagnostic genetic care sunt deosebit de utile în examinarea copiilor cu manifestări clinice atipice. Semnele nespecifice includ leucocitoza neutrofilică, VSH accelerată, niveluri crescute de proteină C reactivă și fibrinogen. Proteinuria zilnică peste 0,5 g/zi indică dezvoltarea amiloidozei renale. Diagnosticul diferențial se efectuează cu porfiria intermitentă acută, angioedemul ereditar cu atacuri abdominale, pancreatita recurentă și alte febre recurente ereditare.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Tratament boală recurentă

Deși simptomele sunt severe în timpul atacurilor acute, acestea se remită rapid la majoritatea pacienților, iar aceștia rămân sănătoși până la următorul episod. Utilizarea pe scară largă a colchicinei profilactice a dus la o reducere semnificativă a incidenței amiloidozei și a insuficienței renale ulterioare.

Doza profilactică de colchicină este de 0,6 mg administrată oral, de două ori pe zi (unii pacienți necesită 4 doze de colchicină, în timp ce alții pot administra o singură doză). Această doză asigură o remisie completă sau o ameliorare semnificativă la aproximativ 85% dintre pacienți. La pacienții cu atacuri rare care se dezvoltă cu o perioadă prodromală precedentă, colchicina poate fi prescrisă numai la apariția simptomelor inițiale, iar doza este de 0,6 mg administrată oral la fiecare oră timp de 4 ore, apoi la fiecare 2 ore timp de 4 ore, apoi la fiecare 12 ore timp de 48 de ore. De regulă, administrarea colchicinei în punctul culminant al atacului, chiar dacă este administrată intravenos, este ineficientă. Pentru a obține un efect profilactic bun, copiii necesită adesea doze pentru adulți. Colchicina nu crește riscul de infertilitate și avort spontan la femeile cu febră mediteraneană periodică și nu crește frecvența malformațiilor congenitale la făt atunci când este administrată de mamă în timpul sarcinii.

Lipsa răspunsului la colchicină se datorează adesea nerespectării schemei sau dozei recomandate, dar s-a observat și o corelație între răspunsul slab la terapia cu colchicină și concentrațiile scăzute de colchicină în monocitele circulante. Colchicina intravenoasă săptămânală poate reduce frecvența și severitatea atacurilor la pacienții care nu răspund la schemele profilactice convenționale cu colchicină. Alternativele la colchicină care nu au fost studiate includ interferon alfa 3-10 milioane de unități subcutanat, prazosin 3 mg oral de 3 ori pe zi și talidomidă.

Uneori, opioidele pot fi necesare pentru ameliorarea durerii, dar acestea trebuie prescrise cu precauție pentru a evita dependența.

Criterii de diagnostic pentru febra mediteraneană familială (boală periodică)

Principalele criterii de diagnostic	Criterii de diagnostic suplimentare
1 Peritonită difuză și/sau pleurezie periodică (2-3 zile), însoțită de sindrom dureros sever 2 Febră însoțită de durere 3 Amiloidoză 4 Efectul terapeutic al colchicinei	5. Atacuri recurente de artrită 6. Eritem erisipeloid 7. Debutul bolii în copilăria timpurie sau la pubertate 3. Naționalitate 9. Istoric familial împovărat 10. Intervenții chirurgicale repetate nejustificate în formă abdominală sau mixtă 11. Remisia în timpul sarcinii și reluarea atacurilor după naștere

Prognoză

O complicație a acestei patologii este amiloidoza (tip AA) cu afectare predominantă a rinichilor. Probabilitatea dezvoltării amiloidozei crește odată cu următorii factori: prezența amiloidozei secundare la rude, sexul masculin, mutația M694V, homozigoția pentru SAA1-6.