Patogenia hepatitei A

Multe probleme ale patogenezei hepatitei A nu au fost încă rezolvate definitiv. Conceptul patogenetic general, care poate fi luat ca bază, permite existența unui efect citopatic direct al virusului hepatitei A direct asupra parenchimului hepatic.

Introducerea virusului hepatitei A

Infecția are loc aproape întotdeauna pe cale orală. Virusul pătrunde mai întâi în stomac, apoi în intestinul subțire, prin intermediul salivei, al masei alimentare sau al apei, unde, se pare, este introdus sau absorbit în fluxul sanguin portal. Nu se poate răspunde la întrebarea ce se întâmplă cu virusul în stomac și apoi în intestinul subțire. Se poate presupune că, în unele cazuri, acțiunea sucului gastric este distructivă pentru virus și, prin urmare, eliminarea completă a agentului patogen este posibilă deja la nivelul infecției. Cu toate acestea, un astfel de rezultat al infecției, deși teoretic posibil, este încă puțin probabil, deoarece virusul hepatitei A, la fel ca alte enterovirusuri, este stabil în intervalul de pH 3,0-9,0, ceea ce garantează supraviețuirea sa, avansarea ulterioară în duoden și apoi în intestinul subțire. Conform conceptelor moderne, virusul hepatitei A nu persistă în intestinul subțire și, în plus, nu are un efect dăunător asupra membranei mucoase. Această fază a lanțului patogenetic (enteric) este aparent mai caracteristică hepatitei virale la animale.

Mecanismul de penetrare a virusului hepatitei A din intestin în sânge nu este cunoscut cu precizie. Mai probabilă este introducerea activă a virusului prin membrana mucoasă în sistemul limfatic și apoi în ganglionii limfatici regionali, dar nu poate fi exclusă posibilitatea transportului pasiv cu participarea unor „purtători” speciali care facilitează penetrarea virusului prin membrana lipidică.

Totuși, indiferent de mecanismul de penetrare prin peretele intestinului subțire, virusul cel mai probabil nu persistă în ganglionii limfatici regionali și, în plus, nu se multiplică, așa cum se presupunea până de curând, ci apare rapid în fluxul sanguin general și în parenchimul hepatic. Această fază a lanțului patogenetic poate fi denumită în mod convențional difuzie parenchimatoasă. Există diferite idei despre mecanismul de penetrare a virusului hepatitei A în parenchimul hepatic. Opinia larg răspândită despre leziunea primară a sistemului reticuloendotelial al ficatului de către virusul hepatitei A poate fi considerată în prezent eronată. Conform conceptelor moderne, virusul pătrunde imediat în hepatocite, unde găsește condiții optime pentru reproducere. Se crede că penetrarea virusului prin membrana hepatocitelor se poate realiza prin pinocitoză, dar este mai probabil un proces activ prin intermediul unui receptor înrudit. Prezența unor astfel de receptori pe membrana hepatocitelor va însemna susceptibilitatea unui anumit individ la infecția cu hepatita A, în timp ce absența lor, dimpotrivă, înseamnă imunitate completă. Autorii acestei cărți consideră această direcție în cercetarea științifică ca fiind deosebit de promițătoare.

Virusul localizat intracelular începe să interacționeze cu macromoleculele biologice implicate în procesele de detoxifiere. Consecința unei astfel de interacțiuni este eliberarea de radicali liberi, care inițiază procesele de peroxidare lipidică a membranelor celulare. Procesele crescute de peroxidare lipidică duc la o modificare a organizării structurale a componentelor lipidice ale membranelor datorită formării grupărilor hidroperoxidice, ceea ce provoacă apariția de „găuri” în bariera hidrofobă a membranelor biologice și, în consecință, o creștere a permeabilității acestora. Veriga centrală în patogeneza hepatitei A apare - sindromul de citoliză. Deplasarea substanțelor biologic active de-a lungul gradientului de concentrație devine posibilă. Deoarece concentrația enzimelor din interiorul hepatocitelor este de zeci și chiar sute de mii de ori mai mare decât conținutul lor în spațiul extracelular, activitatea enzimelor cu localizare citoplasmatică, mitocondrială, lizozomală și de altă natură crește în serul sanguin, ceea ce indică indirect o scădere a conținutului lor în structurile intracelulare și, în consecință, un mod bioenergetic redus al transformărilor chimice. Toate tipurile de metabolism (proteine, grăsimi, carbohidrați, pigmenți etc.) sunt perturbate, rezultând un deficit de compuși bogați în energie, iar potențialul bioenergetic al hepatocitelor scade. Capacitatea hepatocitelor de a sintetiza albumină, factori de coagulare a sângelui (protrombină, proconvertină, proaccelerină, fibrinogen etc.), diverse vitamine este afectată; utilizarea glucozei, aminoacizilor pentru sinteza proteinelor, complexelor proteice complexe, compușilor biologic activi este afectată; procesele de transaminare și dezaminare a aminoacizilor sunt încetinite; apar dificultăți în excreția bilirubinei conjugate, esterificarea colesterolului și glucuronidarea multor compuși. Toate acestea indică o perturbare bruscă a funcției de detoxifiere a ficatului.

Creșterea permeabilității tuturor membranelor subcelulare duce, probabil, la înlocuirea potasiului intracelular cu ioni de sodiu și calciu în mitocondrii, ceea ce crește și mai mult „defalcările” sistemului de fosforilare oxidativă și promovează dezvoltarea acidozei intracelulare și apoi extracelulare - acumularea de ioni de H.

Reacția modificată a mediului în hepatopite și perturbarea organizării structurale a membranelor subcelulare duc la activarea hidrolazelor acide (ARNază, leucin aminopeptidază, catepsine O, B, C etc.), ceea ce este facilitat într-o oarecare măsură de scăderea activității inhibitorului de proteoliză a2-macroglobulelor. Acțiunea finală a enzimelor proteolitice este hidroliza celulelor hepatice necrotice cu posibila eliberare de complexe proteice care pot acționa ca autoantigene și, împreună cu virusul hepatotrop, stimulează sistemele T și B ale imunității, activând, pe de o parte, celulele ucigașe sensibilizate și, pe de altă parte, provocând formarea de anticorpi specifici capabili să atace parenchimul hepatic. Trebuie spus, totuși, că mecanismele autoagresiunii în hepatita A nu sunt pe deplin realizate, astfel încât formele severe ale acestui tip de hepatită sunt rare.

Faza de convalescență se caracterizează prin implementarea factorilor de protecție și a proceselor reparatorii, eliminarea completă a virusului și restabilirea stării funcționale a ficatului. Aproape toți pacienții se recuperează cu restaurarea completă a structurii și funcțiilor organului în decurs de 1,5 până la 3 luni de la debutul bolii. Doar la unii pacienți (3-5%) factorii de protecție inițiali pot fi insuficienți și se poate observa o activitate replicativă relativ lungă (de la 3 la 6-8 luni și mai mult) a virusului în hepatocite, cu o încălcare a structurii și funcției acestora. În astfel de cazuri, se formează o evoluție prelungită a bolii, cu un mecanism prelungit de modificări structurale și funcționale. Cu toate acestea, chiar și la acești pacienți, mecanismele de protecție înving în cele din urmă - activitatea virală este blocată și are loc recuperarea completă. Nu se produce formarea unui proces cronic în rezultatul infecției cu hepatita A.

Datele de mai sus, desigur, nu epuizează patogeneza complexă a hepatitei A, de care suferă toate organele și sistemele. Încă din primele zile de infecție, sistemul nervos central este afectat, după cum o demonstrează apariția unor simptome precum letargie, adinamie, cefalee, insomnie, iritabilitate și alte tulburări. Cauza tulburărilor din partea sistemului nervos central este intoxicația, care apare, pe de o parte, ca urmare a viremiei și a efectului virusului asupra sistemului nervos central, iar pe de altă parte, ca urmare a dezintegrării celulelor hepatice afectate și a eliberării de toxine endogene, precum și a unei încălcări a capacității funcționale a ficatului.

Încă din primele zile ale bolii, funcția tractului gastrointestinal este perturbată, secreția gastrică și funcția pancreatică fiind suprimate. Aceasta duce la scăderea poftei de mâncare, până la anorexie, adesea greață, vărsături și tulburări intestinale, care se observă de obicei chiar la începutul bolii.

În general, se poate spune că în cazul hepatitei A, procesul patologic trece printr-o serie de etape succesive, interdependente, iar în primele etape, cea principală este acțiunea virusului, provocând apariția unui sindrom toxic general, iar în etapele ulterioare - tulburări metabolice cu posibila apariție a așa-numitei toxicoze metabolice secundare. Cu toate acestea, indiferent de stadiul bolii, ficatul servește drept principală arenă a procesului patologic.

Probleme specifice patogenezei hepatitei A

Importanța replicării virale

Deși unii cercetători raportează un efect citopatic direct al virusului hepatitei A, nu există dovezi concrete care să susțină această poziție. Experimentele pe maimuțe și culturi celulare au arătat localizarea antigenului viral în citoplasma hepatocitelor cu absența completă a acestuia din nucleu. Studiind dinamica reproducerii virusului hepatitei A, s-a constatat că producția maximă de antigen viral intracelular se observă în săptămâna a 3-a-a 4-a de la debutul infecției, ceea ce coincide cu dinamica detectării virusului la pacienți. Cu toate acestea, nu este posibil să se transfere complet rezultatele obținute in vitro la boala la om. Se crede că particularitatea reproducerii virusului hepatitei A in vitro constă în faptul că se reproduce în cultură pentru o perioadă excepțional de lungă și nu are deloc efect citopatic. Dacă totuși admitem că virusul hepatitei A nu are un efect citopatic, atunci trebuie să recunoaștem că afectarea hepatocitelor în hepatita A este asociată în primul rând cu sensibilizarea limfocitelor la antigenele virusului cauzal și, eventual, la proteinele denaturate ale hepatocitelor.

Importanța indicatorilor imunologici

În prezent, mecanismele imunologice ale afectării celulelor hepatice sunt de mare importanță în patogeneza hepatitei virale, inclusiv a hepatitei A. Studii recente au stabilit că afectarea celulelor hepatice infectate în hepatita A este efectuată de limfocitele T citotoxice sensibilizate.

Alte mecanisme suplimentare de distrugere hepatică în hepatita A pot fi citoliza celulelor K și afectarea hepatocitelor prin complexe imune.

Conform observațiilor noastre și ținând cont de datele din literatură, se poate considera că hepatita A în perioada acută a bolii se caracterizează prin limfopenie T, limfocitoză T - celule active, termostabile și formatoare de autorozete. În același timp, raportul dintre limfocitele T cu activitate helper și limfocitele T cu activitate supresoare scade.

Conținutul de celule B nu se modifică semnificativ. Modificările indicate în indicii răspunsului imun depind semnificativ de severitatea bolii. O scădere deosebit de semnificativă a numărului de celule T se observă în formele severe ale bolii și, invers, conținutul de celule T active, T multireceptori, termostabile și formatoare de autorozete este cu atât mai mare, cu cât procesul patologic din ficat este mai sever. Proporțional cu creșterea severității bolii, crește sensibilizarea specifică la lipoproteinele hepatice, iar indicii activității natural killer și ai citotoxicității celulare dependente de anticorpi cresc.

Modificările observate în răspunsul imunologic reflectă adecvarea răspunsului imun la pacienții cu hepatită A și vizează eliminarea hepatocitelor infectate și asigurarea imunității depline și a recuperării complete.

În dezvoltarea hepatitei A prelungite, se observă o scădere mai pronunțată a numărului de limfocite T, cu o mobilizare relativ slabă a subpopulațiilor funcțional active de celule T și o deplasare moderată a raportului dintre limfocitele T helper și supresoare către predominanța primelor, ceea ce duce în cele din urmă la o creștere a sintezei produselor IgM, precum și la o creștere a sensibilizării celulelor T la LP4. Acest tip de răspuns imunologic predetermină un ciclu lent al procesului infecțios. În aceste cazuri, se poate presupune că antigenele virusului hepatitei A situate pe suprafața hepatocitelor provoacă o activare slabă a celulelor T inductoare ale răspunsului imun și o suprimare la fel de slabă a celulelor T supresoare. Această interacțiune a celulelor imunocompetente creează condiții pentru imunogeneză specifică lentă, încheindu-se (printr-un ciclu lent) cu formarea unei imunități protectoare destul de stabile.

Modificările mecanismelor de formare a complexelor imune sunt în deplină concordanță cu natura răspunsului imunologic celular.

Studiile efectuate au arătat că la toți pacienții cu hepatită A, în punctul culminant al manifestărilor clinice, concentrația complexelor imune din sânge crește brusc și activitatea lor de legare a complementului crește. Este important de menționat că în această perioadă a bolii, în sânge circulă în principal complexe de dimensiuni mari, în a căror compoziție predomină imunoglobulinele din clasa M. Astfel de complexe imune, după cum se știe, se leagă ușor de complement și sunt eliminate rapid din organism de către celulele sistemului mononuclear-fagocitar. În evoluția lină a hepatitei A, dinamica complexelor imune CIC din serul sanguin se corelează strict cu natura procesului patologic din ficat, în timp ce la pacienții cu o evoluție prelungită a bolii, un nivel ridicat de complexe imune servește ca un precursor al unui rezultat nefavorabil. În același timp, proporția complexelor imune medii și mici cu activitate slabă de legare a complementului crește brusc în compoziția CIC și, în plus, proporția imunoglobulinelor G crește în compoziția acestora, ceea ce complică eliminarea lor de către celulele sistemului macrofagic și, în consecință, poate deveni o cauză decisivă a evoluției prelungite a hepatitei A.

Astfel, materialele factuale ne permit să considerăm hepatita A, la fel ca hepatita B, o boală imunopatologică. Cu toate acestea, similaritatea acestor boli este doar externă și se observă în principal în natura răspunsului imunologic. Modificările imunologice în hepatita A apar pe antigenele membranare ale hepatocitelor cu antigene virale exprimate, ceea ce reflectă efectul necrozogen al agentului patogen. În plus, deși hepatita A provoacă o sensibilizare specifică a celulelor imunocompetente la lipoproteina hepatocitelor, încă nu există o citoliză imună pronunțată a hepatocitelor, deoarece virusul hepatitei A nu se integrează în genomul celular. În acest sens, reacțiile de citoliză imună nu sunt prelungite în timp, ci reflectă doar caracterul adecvat al răspunsului imun, promovând eliminarea rapidă a hepatocitelor infectate și eliminarea virusului, ceea ce este facilitat și într-o anumită măsură de mecanisme adecvate de formare a complexelor imune, asigurând legarea rapidă a antigenelor virale în principal prin anticorpii IgM, cu formarea de complexe mari care sunt ușor eliminate de sistemul macrofagic. Combinarea tuturor acestor mecanisme asigură un proces autolimitativ fără riscul de a dezvolta hepatită fulminantă sau cronică.

Rolul schimbărilor biochimice

Conform expresiei figurative a hepatologilor, patogeneza hepatitei virale este patogeneza tulburărilor metabolice. Deși dintr-o perspectivă modernă o astfel de definiție nu poate fi considerată complet corectă, tulburările metabolice joacă un rol important în patogeneza bolii.

În hepatita A, toate tipurile de metabolism (proteine, grăsimi, carbohidrați, pigmenți etc.) sunt perturbate. Baza biochimică a acestor procese este eliberarea enzimelor intracelulare și transferul acestora din hepatocite în sânge. Inițial, celulele sunt părăsite de enzime de localizare citoplasmatică (ALT, AST, F-1-FA, sorbitol dehidrogenază etc.), apoi mitocondriale (glutamat dehidrogenază, urocaninază, malat dehidrogenază etc.) și de localizare lizozomală (catepsine D, C, leucin aminoneptidază etc.). Pierderea enzimelor de către hepatocite, care sunt principalii catalizatori ai transformărilor metabolice, duce la perturbări ale fosforilării oxidative și, în consecință, la o scădere a sintezei donorilor de energie (ATP, NADP etc.), ceea ce stă la baza tulburării metabolice progresive. Sinteza albuminei, factorilor de coagulare a sângelui, vitaminelor este redusă, metabolismul microelementelor, hormonilor, carbohidraților, grăsimilor etc. este perturbat. Prin urmare, tulburările metabolice în hepatita virală apar întotdeauna secundar, în urma unei pierderi masive de enzime hepatice.

Schematic, ceea ce se întâmplă la nivelul hepatocitelor poate fi reprezentat ca o cascadă interdependentă de tulburări metabolice care trec prin trei etape: tulburări enzimatice, modificări funcționale, necroză și liza hepatocitelor cu dezintegrarea lor autolitică. Cel mai important rol în dezintegrarea autolitică a hepatocitelor afectate îl joacă enzimele proteolitice eliberate din organitele subcelulare - lizozomii. Sub acțiunea lor, structurile proteice se dezintegrează cu eliberarea unui număr mare de aminoacizi, care joacă un rol semnificativ în apariția simptomelor de intoxicație.

În mecanismul de dezvoltare a procesului patologic, un rol important îl joacă și tulburările metabolismului pigmentar. Se știe că ficatul este cel mai important organ care realizează transformarea bilirubinei, în urma căreia pigmentul își pierde proprietățile toxice și este excretat din organism. În condiții fiziologice, bilirubina se formează în rețeaua reticuloendotelială din hemoglobina eliberată în timpul hemolizei eritrocitelor.

În hepatita virală, tulburările metabolismului pigmentar apar în principal la nivelul excreției bilirubinei legate de către hepatocite. În același timp, funcțiile de captare și conjugare a bilirubinei libere nu sunt practic afectate în stadiile incipiente ale bolii. Principala cauză a tulburărilor de excreție a bilirubinei trebuie considerată a fi deteriorarea sistemelor enzimatice și scăderea potențialului energetic al hepatocitelor. Bilirubina legată formată în timpul transformărilor metabolice nu intră în cele din urmă în capilarul biliar, ci direct în sânge (paracolie). Alte mecanisme, cum ar fi obstrucția mecanică datorată formării cheagurilor de biliar sau compresiei canalelor biliare, nu sunt semnificative în hepatita A. Singura excepție o reprezintă formele colestatice ale bolii, în care factorii mecanici pot dobândi o semnificație în patogeneza icterului pe termen lung.

Patomorfologia hepatitei A

Morfologia hepatitei A a fost studiată pe baza datelor obținute prin biopsii intravitale prin puncție hepatică. Se observă modificări în toate componentele tisulare ale ficatului - parenchim, stroma țesutului conjunctiv, reticuloendoteliu, tract biliar. Gradul de afectare a organelor poate varia de la modificări distrofice minore și necrotice izolate în țesutul epitelial al lobulului hepatic în formele ușoare, până la necroză focală mai pronunțată a parenchimului hepatic în formele moderate și severe. Nu există necroză extinsă a parenchimului hepatic și, în special, necroză hepatică masivă în hepatita A.

Pe baza naturii modificărilor morfologice, se poate distinge între formele acute și cele prelungite ale bolii.

În forma ciclică acută, în ficat se detectează leziuni difuze ale hepatocitelor, elementelor endoteliale și mezenchimale. Se observă o diversitate de modificări microscopice datorită decomplexării structurii fasciculare și naturii diferite a deteriorării hepatocitelor, polimorfismului lor semnificativ: alături de modificările distrofice extinse, există și procese de regenerare pronunțate. Prezența hepatocitelor necrotice împrăștiate pe lobul este caracteristică, precum și prezența celulelor hepatice individuale cu citoplasmă acidofilă omogenizată cu nucleu picnotic (corp eozinofil). Nu se observă obezitatea celulelor hepatice. Doar celulele necrotice pierd glicogen.

Modificările elementelor mezenchimale din interiorul lobulului se exprimă prin proliferarea reticuloendoteliocitelor stelate (celule Kupffer) cu transformarea lor în macrofage aflate în lumenul capilarelor. Citoplasma acestor celule este bazofilă, conține pigment biliar și lipofuscină. În locul hepatocitelor necrotice împrăștiate în tot lobulul se observă mici clustere limfohistiocitare. Capilarele din centrul lobulilor sunt dilatate. Stroma este fără modificări vizibile. În tractul portal se observă proliferarea elementelor limfohistiocitare cu un amestec de plasmocite, eozinofile și neutrofile.

Modificările morfologice ale ficatului sunt ciclice. Până la sfârșitul primei - începutul celei de-a doua săptămâni de boală, în tracturile portale și în jurul venelor hepatice, pe fondul edemului structurilor țesutului conjunctiv, există deja un infiltrat lax și abundent. În punctul culminant al bolii (săptămâna a 2-a-a de boală), intensitatea proceselor alterativ-degenerative crește până la apariția necrozei focale, cu o creștere simultană a reacției proliferative.

Structura parenchimului hepatic în această perioadă este perturbată la maximum din cauza decomplexării și a modificărilor distrofice pronunțate ale celulelor hepatice. În cazuri mai severe, predomină câmpuri de celule „iluminate” (balon) și se detectează numeroase celule mumificate (corpuri Kounsilman). Se pot detecta necroze focale mici sau chiar focale, împrăștiate pe întregul lobul.

În hepatita A, spre deosebire de hepatita B, modificările inflamator-distrofice și proliferative sunt localizate de-a lungul periferiei lobulilor, răspândindu-se spre centru, în parenchim, sub forma unei plase subțiri și a unor urme. În zonele periferice ale lobulilor este posibilă apariția celulelor multinucleate cu tendința de a forma structuri asemănătoare simplastelor: este caracteristică o creștere a numărului de plasmocite.

În capilarele biliare pot apărea trombi biliari, sunt posibile urme de asprime și colagenizare a cadrului reticular, dar pot rămâne mici necroze cu regenerări de celule multinucleate și proliferarea canalelor biliare false de-a lungul periferiei lobulilor, care trebuie considerate manifestări ale regenerării parenchimului hepatic.

În săptămâna a 4-a, modificările necrotico-distrofice din parenchim dispar, infiltrarea mezenchimală scade semnificativ. „Clădirile” citoplasmatice (distrofia balonului) dispar complet.

În fostele focare de necroză, sunt vizibile zone de rarefiere - „defecte” ale parenchimului. Predomină fenomenele de regenerare și restaurare.

Conform majorității morfologilor, până la sfârșitul săptămânii a 5-a-6-a a bolii, toate fenomenele inflamatorii dispar, iar până la sfârșitul lunii a 2-a-3-a, procesul patologic din ficat cu hepatită A este complet finalizat în marea majoritate a cazurilor. Structura și funcția ficatului sunt restabilite.

Gradul modificărilor distructive din parenchimul hepatic corespunde severității manifestărilor clinice ale bolii.

Modificările extrahepatice în hepatita A includ mărirea ganglionilor limfatici portali și a splinei cu hiperplazie reticulară a stromei și mieloză a pulpei splenice. Sunt posibile și modificări reactive ale sistemului reticuloendotelial al pancreasului, rinichilor și altor organe. Au fost descrise și modificări ale sistemului nervos central.

La pacienții cu forme ușoare de hepatită A care au decedat din cauze accidentale, s-au detectat în sistemul nervos central tulburări circulatorii, modificări ale celulelor endoteliale, meningită seroasă și sero-productivă și modificări degenerative ale celulelor nervoase.

Conform patologilor, afectarea sistemului nervos central apare în toate hepatitele virale. În acest caz, efectul principal al virusului asupra sistemului nervos central se manifestă prin deteriorarea în principal a endoteliului vaselor de sânge (venule). Modificări patologice de severitate variabilă apar în celulele nervoase, până la necrobioza celulelor individuale.

Se crede că modificările sistemului nervos central în hepatita virală sunt similare cu sindromul hepatocerebral din degenerarea hepatolenticulară.