Mucopolizaharidoza de tip II: cauze, simptome, diagnostic, tratament

Mucopolizaharidoză tip II (sinonime: deficit de iduronat-2-sulfatază lizozomală (aL-iduronosulfat sulfatază), sindrom Hunter).

Mucopolizaharidoza de tip II este o tulburare recesivă legată de cromozomul X, rezultată din scăderea activității iduronat-2-sulfatazei lizozomale, care este implicată în metabolismul glicozaminoglicanilor. MPS II este caracterizată prin tulburări psihoneurologice progresive, hepatosplenomegalie, tulburări cardiopulmonare și deformări osoase. Până în prezent, au fost descrise două cazuri ale bolii la fete, asociate cu inactivarea celui de-al doilea cromozom X, cel normal.

Codul ICD-10

• E76 Tulburări ale metabolismului glicozaminoglicanilor.
• E76.1 Mucopolizaharidoză, tip II.

Epidemiologie

Mucopolizaharidoza II este o boală panetnică cu o incidență medie la nivel mondial de până la 1 din 75.000 de nou-născuți de sex masculin vii. Incidența în populație variază de la 1 din 165.000 (Australia) la 1 din 34.000 (Israel) de nou-născuți de sex masculin vii.

Cauzele și patogeneza mucopolizaharidozei II

Dezvoltarea mucopolizaharidozei II este cauzată de mutații în gena structurală a iduronat-2-sulfatazei lizozomale - IDS, situată pe brațul lung al cromozomului X în locusul Xq28. În prezent, au fost descrise peste 300 de mutații diferite în gena IDS. 53,4% dintre mutații sunt mutații punctuale (missense și nonsens), 26,1% sunt deleții și inserții mici, 11,2% sunt deleții și rearanjări mari ale genei IDS, 9,3% sunt mutații ale situsurilor de splicing. Majoritatea mutațiilor găsite sunt unice. Pentru pacienții din Rusia, analiza ADN a genei IDS a arătat că delețiile și rearanjările mari ale genei IDS reprezintă doar 5,4% din numărul de mutații găsite.

Literatura de specialitate descrie mutații relativ frecvente în gena IDS, formată în regiunea dinucleotidelor CpG (așa-numitele „puncte fierbinți” ale mutagenezei). Frecvența acestor mutații este de 15,2%. Conform totalității datelor din diverse laboratoare din întreaga lume, aproximativ 5% din cazurile de boală Hunter sunt cauzate de mutații apărute de novo. Mutațiile în gena iduronat-2-sulfatazei lizozomale duc la perturbarea structurii și/sau funcției enzimei și acumularea de glicozaminoglicani - dermatan sulfat și heparan sulfat - în lizozomi. Patogeneza sindromului Hunter este similară cu patogeneza sindromului Hurler.

Simptomele mucopolizaharidozei II

Fenotipul clinic este extrem de eterogen și este împărțit destul de arbitrar în forme severe și ușoare, reprezentând de fapt un continuum de fenotipuri clinice care diferă ca severitate. Pacienții cu mucopolizaharidoză severă II au simptome clinice similare sindromului Hurler, dar opacitatea corneană nu se observă în sindromul Hunter, iar boala progresează mai lent. Forma severă a sindromului Hunter se manifestă de obicei între vârstele de 1 și 3 ani. La acești pacienți, până în al doilea an de viață, trăsăturile faciale se modifică în funcție de tipul de gargui, apar retard de creștere, semne de disostoză osoasă multiplă și inteligență scăzută. Se găsesc adesea „pete mongoloide” în regiunea lombosacrală, hirsutism, îngroșarea și asprimea pielii. Unii pacienți prezintă modificări locale ale pielii sub formă de formațiuni asemănătoare cu pietricele de mare de culoarea fildeșului, de obicei situate în regiunea interscapulară, stern, gât și simetric de-a lungul liniei axilare posterioare. Astfel de modificări ale pielii sunt specifice acestui tip de mucopolizaharidoză. Majoritatea pacienților au tulburări gastrointestinale sub formă de diaree cronică. Printre tulburările neurologice, se observă adesea simptome de hidrocefalie comunicantă progresivă, paraplegie spastică din cauza compresiei măduvei spinării și pierdere progresivă a auzului. Ca și în cazul sindromului Hurler, se observă hepatosplenomegalie, rigiditate a articulațiilor mari și mici și tulburări cardiopulmonare. Decesul survine de obicei în al doilea deceniu de viață din cauza tulburărilor neurologice progresive.

Forma ușoară este foarte similară cu sindromul Scheie (MPS IS); se caracterizează prin inteligență normală cu patologie somatică lent progresivă și disostoză osoasă multiplă lent progresivă. Boala se manifestă la vârsta de 3-8 ani sau, în cazul formelor benigne, la 10-15 ani. Principalele simptome clinice ale acestei forme a bolii sunt sindromul obstructiv al tractului respirator superior, defectele cardiace dobândite, pierderea auzului și redoare articulară. Speranța de viață variază foarte mult și depinde de severitatea patologiei somatice: poate fi normală (a fost descris un pacient în vârstă de 87 de ani), dar poate fi semnificativ redusă (a doua-a treia decadă de viață). Cea mai frecventă cauză de deces este insuficiența cardiacă sau obstrucția căilor respiratorii.

Diagnosticul mucopolizaharidozei II

Cercetare de laborator

Pentru a confirma boala Hunter, se determină nivelul de excreție a glicozaminoglicanilor în urină și activitatea iduronat-2-sulfatazei lizozomale. În cazul mucopolizaharidozei II, excreția totală de glicozaminoglicani în urină crește și apare hiperexcreția de dermatan sulfat și heparan sulfat. Activitatea iduronat-2-sulfatazei este măsurată în leucocite sau în culturi de fibroblaste cutanate utilizând un substrat fluorogenic artificial. Având în vedere prevalența mutațiilor unice în gena IDS, analiza ADN-ului este o procedură de diagnostic foarte lungă și complexă. Determinarea defectelor moleculare care duc la boala Hunter prezintă un interes de cercetare sporit, contribuind la înțelegerea corelațiilor fenotip-genotipice în boli și, eventual, la crearea anumitor criterii de selecție pentru un tratament eficient ulterior. Dacă este necesar pentru tratament, determinarea purtătorului sau dacă sunt planificate diagnostice prenatale în familiile afectate, se poate efectua o căutare individuală a mutațiilor familiale.

În cazul mucopolizaharidozei II, se pot utiliza și metode de diagnostic ADN indirect, bazate pe studiul lociurilor cromozomului X situate în apropierea genei IDS.

Diagnosticul prenatal este posibil prin măsurarea activității iduronat-2-sulfatazei în biopsia vilozității coriale la 9-11 săptămâni de sarcină și/sau determinarea spectrului GAG în lichidul amniotic la 20-22 săptămâni de sarcină. Pentru familiile cu un genotip cunoscut sau o distribuție informativă a markerilor polimorfici ai cromozomului X, diagnosticul ADN poate fi efectuat la începutul sarcinii.

Studii funcționale

RMN-ul cerebral la pacienții cu mucopolizaharidoză II relevă o intensitate crescută a semnalului în proiecția substanței albe, ventriculomegalie și expansiunea spațiilor perivasculare și subarahnoidiene.

Diagnostic diferențial

Diagnosticul diferențial se efectuează atât în cadrul grupului de mucopolizaharidoze, cât și cu alte boli de stocare lizozomală: mucolipidoze, galactozialidoză, sialidoză, manozidoză, fucosidoză, gangliozidoză GM1.

Tratamentul mucopolizaharidozei II

Se efectuează terapie simptomatică. Medicamentul idursulfază (elaprază) este înregistrat în țările europene și în SUA pentru tratamentul mucopolizaharidozei de tip II (boala Hunter). Medicamentul este indicat pentru corectarea formelor ușoare și moderate ale bolii și a complicațiilor extraneuroale în formele severe. Medicamentul se administrează săptămânal, intravenos, prin perfuzie, în doză de 2 mg/kg.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]