Hepatită fulminantă (malignă)

Hepatita fulminantă este o formă clinică specială de hepatită acută care apare ca urmare a necrozei hepatice submasive sau masive cauzate de un agent etiologic și se caracterizează printr-un complex de simptome clinice și biochimice de insuficiență hepatică progresivă.

Hepatita malignă este descrisă sub diferite denumiri: necroză hepatică acută, distrofie hepatică toxică, necroză hepatică masivă sau submasivă, hepatodistrofie, atrofie hepatică galbenă acută etc. Nu toate denumirile existente pot fi considerate complet reușite, deoarece fie reflectă modificări morfologice (necroză hepatică), fie nu acoperă deloc esența patogenetică a modificărilor hepatice (distrofie hepatică toxică). În literatura străină, termenul „hepatită fulminantă” este folosit pentru a desemna astfel de forme, adică hepatita cu evoluție fulminantă. În principiu, o astfel de terminologie nu provoacă obiecții, dar termenul „fulminant” sau „fulger” sună prea fatal, mai ales având în vedere că în ultimii ani boala se termină adesea cu vindecare.

Clinicienii nu sunt mulțumiți nici cu termeni precum „hepatodistrofie”, „insuficiență hepatică”, „encefalopatie portală”, „encefalopatie hepatică”, „hepatargie”, „hepatonecroză” etc.

Conform majorității clinicienilor, de exemplu, hepatita virală însoțită de necroză hepatică masivă sau submasivă și insuficiență hepatică progresivă este mai corect denumită malignă, având în vedere severitatea manifestărilor clinice și mortalitatea ridicată. Forma malignă nu poate fi identificată cu forma severă a bolii. Acestea sunt două afecțiuni calitativ diferite - atât în manifestările clinice (în forma malignă se observă simptome care lipsesc în alte forme de hepatită), cât și morfologice (necroza hepatică masivă, uneori totală, este detectată doar în forma malignă). Pe de altă parte, forma malignă nu poate fi identificată cu conceptul de „insuficiență hepatică” sau „comă hepatică”. Termenul „formă malignă” este folosit pentru a desemna o formă clinică separată de hepatită virală, în timp ce conceptul de „insuficiență hepatică” reflectă o încălcare a funcției hepatice. Se obișnuiește să se facă distincția între insuficiența hepatică de gradul I, II, III, precum și formele compensate, subcompensate și decompensate de hepatită malignă. În cazurile în care insuficiența hepatică este însoțită de afectarea sistemului nervos central, se obișnuiește să se vorbească despre comă hepatică. În consecință, coma hepatică este o manifestare extrem de severă a insuficienței hepatice, stadiul final al acesteia.

Forma malignă nu poate fi interpretată ca o complicație a hepatitei virale. S.P. Botkin a susținut poziția că atrofia galbenă acută se încadrează bine în conceptul de „icter catar” ca fiind cea mai severă formă, la fel ca aceasta ca etiologie și esență. Conform conceptelor moderne, în fiecare caz, chiar și în cel mai ușor, de hepatită virală, celulele hepatice mor, adică există o „atrofie hepatică miniaturală”. Având în vedere acest lucru, forma malignă ar trebui considerată cea mai severă formă de hepatită virală.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Cauzele hepatitei maligne

Printre factorii capabili să provoace dezvoltarea unui proces fulminant în ficat, se disting în primul rând virusurile hepatotropice - agenții cauzatori ai hepatitei A, B, C, D și E, în timp ce ponderea lor în apariția hepatitei maligne este de 60-70%.

Virusurile herpetice de tipurile 1, 2, 4, 5 și 6 pot fi identificate ca agenți cauzatori ai hepatitei fulminante.

Hepatita fulminantă poate apărea în urma afectării toxice a ficatului din cauza intoxicației cu alcool, ciuperci, otrăvuri industriale și medicamente (antidepresive, medicamente antituberculoase, paracetamol etc.). Unele boli metabolice, cum ar fi boala Wilson-Konovalov, steatohepatita, provoacă în unele cazuri hepatită fulminantă. Trebuie menționat că, potrivit diverșilor autori, în 20-40% din cazuri etiologia hepatitei fulminante rămâne necunoscută.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Patomorfologie

În funcție de gradul de expresie și prevalență, necroza hepatică în hepatita malignă poate fi masivă sau submasivă. În necroza masivă, aproape tot epiteliul moare sau se păstrează o mică margine de celule la periferia lobulilor. În necroza submasivă, majoritatea hepatocitelor sunt distruse, în principal în centrul lobulilor.

Necroza hepatică poate apărea acut sau subacut. În hepatita virală, aceasta se observă de obicei în punctul culminant al manifestărilor clinice, între a 5-a și a 14-a zi a bolii. Mai rar, necroza hepatică masivă se dezvoltă la debutul bolii, chiar înainte de apariția icterului (forme fulminante) sau în perioada târzie - în a 3-a-4-a săptămână de la debutul bolii (forme subacute).

Examenul patologic relevă necroză acută a ficatului, o scădere a masei cu aproape jumătate, o capsulă ridată de consistență flască; ficatul pare să se întindă pe masă, țesutul se rupe ușor. Secțiunea relevă zone extinse de culoare ocru-gălbui sau roșu închis din cauza impregnării țesuturilor cu bilă și a tulburărilor circulatorii (nucșoară accentuată). Examenul histologic relevă câmpuri extinse de stromă devastată, colapsată, cu doar o mică margine de epiteliu hepatic conservată de-a lungul periferiei lobulilor; procesele regenerative sunt absente sau nesemnificative. Stroma și reticuloendoteliul nu sunt de obicei supuse necrozei. Modificările necrotice pot fi atât de mari încât preparatul seamănă cu o imagine a autolizei cadaverice complete a ficatului.

Această imagine se observă de obicei în cazurile de deces în ziua a 6-a-8-a a bolii. În decesele ulterioare, ficatul este, de asemenea, redus ca dimensiuni și flasc, dar are o consistență ceva mai elastică și pe secțiune apare pătat datorită alternării multor zone mici, adâncite, roșii și oarecum bombate, galbene. Examenul histologic relevă câmpuri extinse cu grade variabile de prevalență a modificărilor distrofice în parenchimul hepatic, cu eliminarea treptată a detritusului celular, până la devastarea completă a parenchimului.

În necroza subacută, ficatul este de obicei dens, fără o scădere semnificativă a masei organului. Microscopic, se detectează heterogenitatea modificărilor morfologice în diferitele sale zone, cauzată de implicarea treptată a lobulilor în procesul necrotic: odată cu necroza masivă și submasivă, regenerarea activă a hepatocitelor rămase este vizibilă în unii lobuli, cu localizarea celulelor regenerative în principal în jurul tracturilor portale, cu proliferarea țesutului conjunctiv și perturbarea arhitecturii parenchimului. În zonele de regenerare celulară, se observă o obezitate specifică a hepatocitelor, cu o creștere a dimensiunii acestora și conservarea nucleului în centru. Procesele din diferite părți ale ficatului se desfășoară diferit. În zonele centrale, în special periferice, din apropierea vaselor mari, dezvoltarea procesului patologic depășește modificările din zonele periferice ale organului. În plus, lobul stâng al ficatului este de obicei afectat mai mult decât cel drept. Dacă necroza hepatică acută persistă o perioadă lungă de timp (5-6 luni sau mai mult), atunci se dezvoltă o imagine de ciroză hepatică postnecrotică.

În formele maligne de hepatită, modificările distrofice se găsesc nu numai în ficat, ci și în rinichi, splină, creier și alte organe. La pacienții care au decedat din cauza comei hepatice, se găsesc grade variate de distrofie grasă și proteică în rinichi, până la necroza extinsă a epiteliului renal; în splină - hiperemie, hiperplazie reticulară și mieloză a pulpei; în creier - modificări distrofice severe ale celulelor nervoase, pereților vaselor gliale cu localizare predominantă în cortex, regiunile subcorticale-stem și cerebel. În unele cazuri, examinarea histologică a creierului copiilor care au decedat din cauza comei hepatice relevă infiltrate celulare perivasculare în jurul ganglionilor bazali, în pia mater și materia albă subcorticală. Se observă de obicei tulburări circulatorii, stază, edem perivascular, modificări distrofice severe în macroglie care duc la moartea acestora, precum și microglie. În unele cazuri de distrofie subacută, se înregistrează modificări proliferative în macroglie. Modificările morfologice din creier sunt de obicei asociate cu efecte toxice care se dezvoltă în legătură cu degradarea rapidă a țesutului hepatic.

De ce hepatita are o evoluție malignă la unii pacienți?

Întrebarea este foarte complexă. Având în vedere că hepatita fulminantă se dezvoltă aproape exclusiv la copiii mici și mai ales la prematurii cu vârsta cuprinsă între 2 și 6 luni, se poate presupune că factorii determinanți sunt imperfecțiunea sistemelor imunocompetente și sensibilitatea deosebită a proceselor metabolice care apar în condiții de parenchim hepatic insuficient diferențiat.

De asemenea, este necesar să se țină cont de faptul că, la vârsta de până la 1 an, copilul prezintă o creștere deosebit de rapidă și o creștere a masei hepatice, ceea ce, la rândul său, predetermină intensitatea proceselor metabolice și, în consecință, vulnerabilitatea lor crescută.

Un factor care influențează negativ evoluția hepatitei virale poate fi, de asemenea, infecțiozitatea ridicată a agentului patogen. Este important de subliniat faptul că toți copiii care au decedat din cauza necrozei hepatice masive au fost diagnosticați cu hepatită B sau hepatită B și D; au fost infectați cu plasmă intravenoasă sau transfuzii de sânge, uneori multiple, adică infecția a fost masivă.

La prima vedere, absența HBsAg în serul sanguin al copiilor cu hepatită malignă pare paradoxală. Dintre cei 36 de pacienți cu necroză hepatică masivă examinați de noi, HBsAg a fost detectat la 9 copii. Mai mult, antigenul la acești pacienți a fost determinat doar în primele zile ale bolii; în studiile ulterioare din perioadele precomatoase și comatoase, acesta nu a mai fost determinat. Aceste date pot fi explicate prin distrugerea totală a parenchimului hepatic, care servește drept substrat morfologic pentru replicarea virusului.

Se pare că, în hepatita fulminantă, din cauza sintezei slabe a HBsAg în hepatocitele profund afectate și a aportului insuficient al acestuia în sânge, în loc de un exces de antigen (cum se întâmplă în formele ușoare și moderate), există un exces de anticorpi corespunzători (anti-HBe, anti-HBs și anti-HBV).

Astfel, studiile noastre ne-au permis să aprofundăm înțelegerea imunopatogenezei hepatitei virale. Într-o anumită măsură, ne-au permis să considerăm că un atac hiperimun asupra ficatului infectat joacă un rol în dezvoltarea formei maligne a bolii. Există, de asemenea, motive pentru a considera acțiunea virusului și a complexelor sale cu anticorpii ca un factor determinant în dezvoltarea necrozei hepatice masive. În mecanismul intim de interacțiune a virusului cu hepatocitele, rolul principal îl joacă procesele activate de peroxidare lipidică și acțiunea hidrolazelor lizozomale.

Ipoteza pe care o propunem poate servi drept bază pentru construirea terapiei patogenetice pentru formele severe de hepatită virală și poate deveni un punct de plecare pentru un studiu aprofundat al patogenezei bolii.

Cum se dezvoltă hepatita malignă?

Rolul virusurilor hepatotropice

Chestiunea patogenezei formelor maligne rămâne dificilă și puțin înțeleasă. În primul rând, nu este ușor de răspuns la întrebarea ce stă la baza dezintegrării necontrolate, asemănătoare avalanșei, a parenchimului hepatic, care este rolul virusurilor și al factorilor de agresiune autoimună în aceasta, care sunt mecanismele motrice ale citolizei și autolizei.

Am încercat să răspundem la aceste întrebări pe baza unui studiu cuprinzător al persistenței virusurilor hepatotropice, studiului peroxidării lipidice, activității hidrolazelor lizozomale și fixării anticorpilor și autoanticorpilor specifici pe țesutul hepatic.

În izolatele de VHB obținute de la pacienți cu hepatită B fulminantă, mutații multiple și unice în regiunile pre-core și core ale genei C, precum și în gena polimerazei, sunt detectate semnificativ mai des decât la pacienții cu varianta benignă a bolii. În plus, cu o frecvență ridicată în hepatita B fulminantă, se observă o încălcare a sintezei regiunii pre-82 complete în genomul VHB.

Există dovezi ale detectării predominante a tulpinii mutante HBVe-minus la pacienții cu hepatită B fulminantă.

În apariția unei forme maligne în hepatita virală acută, pe lângă tulpinile mutante ale agenților patogeni, se acordă o importanță deosebită infecției mixte. De exemplu, coinfecția cu virusurile hepatitei B și D, precum și suprainfecția cu virusul hepatitei D la purtătorul cronic de VHB sau hepatită cronică B pot duce cu frecvență mare la formarea de forme fulminante de hepatită.

După cum au arătat studiile, în cazul coinfecției cu hepatita B și D, o formă ușoară a bolii a fost înregistrată la 14% dintre pacienți, moderată la 18%, severă la 30% și malignă la 52% dintre pacienți.

Suprainfecția cu hepatita D la purtătorii cronici ai virusului VHB în formă fulminantă a fost constatată în 42% din observații.

Conform opiniei generale a hepatologilor, hepatita fulminantă se dezvoltă în principal odată cu hepatita B și D, dar există raportări izolate despre apariția unei forme maligne cu hepatita C. Cu toate acestea, mai des în cazul hepatitei fulminante, genomul VHC este detectat simultan cu virusul hepatitei B.

Hepatita enterală A și E se poate dezvolta relativ rar într-o formă fulminantă.

Virusul hepatitei E este asociat cu o incidență ridicată a hepatitei fulminante la femeile însărcinate din regiunile endemice pentru hepatita E, ajungând la 20-40%.

Hepatita A este cea mai periculoasă pentru persoanele în vârstă, din cauza posibilei dezvoltări a unei forme maligne.

Mecanismul de dezvoltare a necrozei hepatice masive sau submasive acute sau subacute este unul dintre cele mai complexe și mai puțin studiate în hepatologie. Majoritatea hepatologilor moderni asociază apariția necrozei hepatice masive cu sindromul citolitic, care este înțeles în mod obișnuit ca un set de modificări ale hepatocitelor, reflectând tulburări histologice, biochimice și umorale din ficat, care apar ca răspuns la deteriorarea celulelor hepatice de către factori agresivi (în principal virusuri hepatotropice).

Acest articol încearcă să prezinte patogeneza necrozei hepatice pe baza studiului peroxidării lipidice, a rolului proteinazelor lizozomale, a stării imunologice și a proceselor autoimune.

Sindromul de peroxidare lipidică și citoliză

Se știe că principalul și cel mai timpuriu semn al diferitelor leziuni celulare sunt modificările membranelor celulare, iar printre cauzele acestor tulburări, peroxidarea lipidică este una dintre primele.

Peroxidarea are loc în orice celulă și în diverse structuri membranare. Acest proces are o natură în lanț, bazată pe radicali liberi, în condiții patologice. În condiții fiziologice, acest lucru nu se întâmplă, deoarece există un întreg sistem care reglează peroxidarea. Nivelul staționar scăzut al procesului endogen este în mod normal reglat în principal de antioxidanții tisulari (tocoferol, glucocorticoizi etc.), prezența glutation peroxidazei, care descompune hidroperoxizii lipidici fără formarea de radicali liberi, și o structură celulară strict ordonată. Cu toate acestea, în diverse condiții patologice, când efectul restrictiv al antioxidanților scade sau organizarea structurală a celulei se modifică, peroxidarea se poate accelera brusc, dobândind o natură „explozivă” și periculoasă.

Pentru a studia peroxidarea lipidică, s-a utilizat o metodă cinetică pentru a măsura chemiluminiscența serului sanguin, adică luminescența ultra-slabă inițiată de ionii de fier divalenți. Conform lui Yu. A. Vladimirov și colab. (1969), o astfel de luminescență se datorează recombinării radicalilor peroxidici, astfel încât intensitatea sa caracterizează rata peroxidării lipidice. Activitatea acesteia din urmă a fost estimată și prin cantitatea de produs final format - malondialdehidă (MDA). Spectrul lipidic al serului sanguin a fost studiat utilizând cromatografia în strat subțire pe un gel fix modificat de Yu. A. Byryshkov și colab. (1966); Yu. E. Veltishev și colab. (1974). Această tehnică permite identificarea fosfolipidelor, colesterolului liber, mono-, di- și trigliceridelor, esterilor colesterolului, precum și a NEFA. Prin simplă adunare, este posibil să se calculeze nivelul colesterolului total și al lipidelor totale, precum și să se derive coeficientul de esterificare a colesterolului.

S-a constatat că în perioada acută a hepatitei virale, numărul indicilor de peroxidare lipidică semnificativ crescuți din serul sanguin crește brusc, iar strălucirea superslabă a serului sanguin crește. Gradul de expresie a afecțiunilor detectate depinde direct de severitatea bolii.

Rate ridicate de peroxidare lipidică se observă și în timpul dezvoltării hepatodistrofiei, în perioada de reducere acută a dimensiunilor ficatului. În timpul dezvoltării comei hepatice, aceste rate la unii pacienți prezintă o tendință de scădere. În același timp, în perioada de come hepatică profundă, intensitatea chemiluminescenței a scăzut brusc (de 3 ori față de cea din precomă), iar conținutul de MDA, după o oarecare scădere, a crescut din nou, apropiindu-se de valorile observate în formele severe, la începutul dezvoltării necrozei hepatice. Aceste modificări în faza terminală a necrozei hepatice sunt aparent asociate cu dezintegrarea și devastarea completă a parenchimului acestui organ. Procesele de peroxidare lipidică în hepatita virală sunt amplificate pe fondul unor modificări semnificative ale spectrului lipidic al serului sanguin. În perioada acută, în toate formele bolii, conținutul de trigliceride, fosfolipide, NEFA, beta-lipoproteine, colesterol liber crește odată cu scăderea simultană a coeficientului de esterificare a colesterolului.

Severitatea acestor tulburări, precum și indicii de peroxidare, depind direct de severitatea bolii. Dacă în forma ușoară conținutul de trigliceride, fosfolipide, mono- și digliceride, colesterol liber și lipide totale crește cu 44-62%, atunci în formele moderate și severe - cu 70-135% față de normă. Conținutul de PEFA crește și mai semnificativ. În forma ușoară cantitatea lor depășește normalul de 2,8 ori, iar în forma severă - de 4,3 ori. O altă dependență caracterizează dinamica esterilor de colesterol; în forma ușoară conținutul lor se încadrează în intervalul normal, în forma severă - sub normă cu 40,2%. Nivelul colesterolului total nu se corelează cu severitatea bolii. În toate formele, acesta crește cu 16-21% în principal datorită creșterii fracției libere, al cărei conținut în forma ușoară crește de 1,6 ori, iar în forma severă - de 2,2 ori față de normă. Cu cât forma bolii este mai severă, cu atât coeficientul de esterificare al colesterolului scade mai mult.

Odată cu dezvoltarea necrozei hepatice masive, conținutul de beta-lipoproteine, esteri de colesterol și trigliceride scade brusc, concomitent cu o scădere moderată a altor fracțiuni lipidice, cu excepția fosfolipidelor și PEFA, al căror conținut crește și mai mult odată cu dezvoltarea comei hepatice.

Când se compară indicii peroxidării lipidice cu spectrul lipidic al serului sanguin în dinamica bolii, se observă o corelație directă între intensitatea peroxidării lipidice, pe de o parte, și conținutul de NEFA, mono- și digliceride, fosfolipide, trigliceride, pe de altă parte, atunci indicii acestor fracțiuni lipidice sunt mai mari, cu cât luminescența serului sanguin este mai intensă și cu atât conținutul de MDA este mai mare.

Mulți autori includ și hipoxia printre factorii care amplifică procesele de peroxidare a lipidelor.

În timpul hipoxiei, are loc o perturbare parțială a structurii membranei, se acumulează fier redus și se creează condiții pentru creșterea peroxidării lipidice.

Studiile au demonstrat prezența hipoxiei la pacienții cu hepatită virală. Natura hipoxiei nu a fost încă stabilită definitiv. Se presupune că există dezvoltarea hipoxiei circulare cu tulburări circulatorii locale în ficat și hipoxie tisulară datorită scăderii activității proceselor de oxidare-reducere. MV Melk a stabilit o relație directă între gradul de intoxicație și severitatea hipoxiei.

Fenomenele de hipoxie, acumularea de fier, acizi grași nesaturați și modificările pronunțate ale spectrului lipidic creează condițiile necesare pentru creșterea peroxidării lipidice în hepatita virală.

Nu mai puțin semnificative în creșterea peroxidării lipidice pot fi perturbările sistemelor antioxidante - supresoarele procesului. În condiții fiziologice, antioxidanții reduc intensitatea peroxidării lipidice. Unii cercetători asociază proprietățile antioxidante cu anumite substanțe, cum ar fi tocoferolul, hormonii steroizi. Alții consideră că proprietățile antioxidante sunt inerente sumei componentelor lipidice, a căror influență reciprocă duce la o modificare a proprietăților antioxidante.

S-a demonstrat că substanțele bogate în grupări sulfhidril (SH) pot neutraliza efectele dăunătoare ale produșilor de peroxidare lipidică. Cu toate acestea, acest mecanism de neutralizare a peroxizilor toxici nu poate apărea în hepatita virală, deoarece conținutul de grupări sulfhidril în această boală scade brusc. Niveluri deosebit de scăzute de grupări SH în serul sanguin se observă în necroza hepatică masivă cu rezultat fatal. În consecință, creșterea peroxidării lipidice și acumularea de peroxizi toxici, care provoacă leziuni ale membranelor celulare în hepatita virală, sunt asociate cu o scădere a activității sistemelor antioxidante.

Astfel, studiile efectuate au permis stabilirea unor perturbări semnificative ale metabolismului lipidic în hepatita virală, esența cărora constă în creșterea conținutului de NEFA, mono-, di- și trigliceride și colesterol liber în serul sanguin și creșterea proceselor de peroxidare lipidică. Aceste perturbări sunt proporționale cu severitatea procesului patologic din ficat. Se poate presupune că, în urma pătrunderii virusului în celulele epiteliale ale ficatului și a interacțiunii sale ulterioare cu substraturile celulei, apar reacții radicalice în lanț, acționând ca inițiatori ai peroxidării lipidice - cele mai importante componente ale membranelor celulare. Grupările hidroxil formate în acest caz provoacă apariția unor „găuri” în bariera hidrofobă a membranei biologice. În primul rând, crește permeabilitatea membranelor pentru ionii de hidrogen, potasiu, sodiu și calciu. Celulele pierd substanțe biologic active, inclusiv enzime. Potențialul biologic al hepatocitului scade. Proteinazele lizozomale sunt activate, ceea ce poate deveni stadiul final al morții parenchimului hepatic.

Enzimele proteolitice lizozomale și sindromul de autoliză

Lizozomii conțin peste 60 de enzime hidrolitice (inclusiv catepsinele A, B, D, C), capabile să descompună compușii biologic activi din toate clasele majore și astfel să provoace moartea celulară. Cu toate acestea, astăzi ideea dominantă este că lizozomii sunt o „sac” care conține tot ce este necesar pentru viața celulară.

Proteoliza intracelulară joacă un rol important în reacțiile imune, sinteza și descompunerea substanțelor fiziologic active. De exemplu, s-a demonstrat că hidrolazele acide participă la formarea izoformelor unor enzime, precum și a substanțelor hormonale de natură proteică (tiroxină, insulină etc.). Reacțiile care au loc în lizozomi în condiții fiziologice pot fi caracterizate ca autoliză limitată, care este o parte integrantă a procesului continuu de reînnoire celulară. Au fost obținute multe date despre rolul lizozomilor și enzimelor lizozomale în accelerarea proceselor de exfoliere și liză a celulelor nepotrivite funcțional. Energia și materia plastică eliberate în acest proces sunt utilizate în construcția de noi structuri celulare. Astfel, lizozomii „deschid calea” pentru regenerarea intracelulară, eliberând celula de produsele de descompunere. Izolarea structurală a hidrolazelor acide în interiorul lizozomilor are o mare importanță biologică, deoarece oferă protecție fiziologică proteinelor intracelulare de acțiunea distructivă a propriilor enzime. Prezența inhibitorilor de proteoliză în celulă oferă o protecție suplimentară. În prezent, sunt cunoscuți inhibitori ai catepsinelor B, C, D și ai altor enzime proteolitice.

PH-ul mediului, concentrația ionilor de calciu și sodiu pot juca un rol major. Hidrolazele lizozomale sunt activate deosebit de ușor atunci când pH-ul se schimbă spre partea acidă, deoarece într-un mediu acid nu numai că hidrolazele sunt activate, dar acest lucru promovează și denaturarea substraturilor proteice, facilitând astfel descompunerea lor de către enzimele lizozomale. Starea membranelor lizozomale este deosebit de importantă pentru activarea hidrolazelor lizozomale. Cu permeabilitate crescută a acestora din urmă sau în cazul ruperii lor, contactul dintre enzime și substraturi poate fi deosebit de ușor. În acest caz, hidrolazele acide pot difuza în citoplasmă și pot provoca descompunerea hidrolitică a celulelor. Se poate presupune că condiții similare sunt create în hepatita virală, în special în cazurile însoțite de necroză hepatică masivă.

Studiile efectuate au permis evidențierea unor modificări foarte importante în sistemul activității proteolitice și antiproteolitice a serului sanguin în hepatita virală la copii. Esența acestor modificări constă în faptul că, în perioada acută a bolii, există o creștere constantă a activității RNazei acide, leucin aminopeptidazei, catepsinelor D, C și, într-o măsură mai mică, a catepsinei B. În același timp, activitatea inhibitorului lor - α2-macroglobulina - prezintă o tendință pronunțată de scădere.

Modificările observate sunt mai pronunțate în formele severe ale bolii decât în cele ușoare. Pe măsură ce manifestările clinice ale bolii scad și capacitatea funcțională a ficatului este restabilită, activitatea enzimelor lizozomale scade, în timp ce activitatea α2-macroglobulinei crește, apropiindu-se de valori normale în perioada de convalescență, dar numai în formele ușoare ale bolii.

Activitatea crescută a enzimelor lizozomale indică o creștere bruscă a permeabilității membranelor lizozomale - „depozitare” de enzime proteolitice. Se creează condiții pentru acțiunea distructivă a enzimelor asupra parenchimului hepatic afectat de virus. Cu toate acestea, în cazurile care apar fără necroză masivă, acțiunea distructivă a hidrolazelor lizozomale este limitată de organizarea structurală păstrată a celulei și, aparent, de absența condițiilor optime de mediu (pH, concentrația de K+, Ca2+, Na2+ etc.), precum și de efectul restrictiv al sistemelor inhibitorii.

În necroza masivă și submasivă datorată proceselor distrofice profunde din parenchimul hepatic, sinteza inhibitorului proteinazei lizozomale, α2-macroglobulina, este redusă deosebit de brusc și se observă o deplasare a pH-ului către partea acidă, apar condiții optime pentru activarea și eliberarea hidrolazelor acide din vacuolele lizozomale. Faza finală a acțiunii lor poate fi autoliza parenchimului hepatic.

În stadiile incipiente ale necrobiozei, în perioada „celulă vie” - „celulă moartă”, intensificarea proceselor autolitice are loc atât datorită creșterii „atacității” proteinelor de către enzime, cât și ca urmare a creșterii activității enzimelor proteolitice. Cu necrobioza mai profundă (în principal în perioada „celulă moartă” - „celulă necrotică”), activitatea enzimelor proteolitice scade din cauza propriei lor dezintegrări, în plus, capacitatea proteinazelor de a afecta proteinele este redusă drastic, deoarece are loc coagularea proteinelor și se pot forma compuși stabili, slab solubili. Evident, în hepatita virală există interacțiuni complexe între procesele de necrobioză, coagulare și proteoliză. Necrobioza și proteoliza în celule se dezvoltă aparent simultan, consolidându-se reciproc. În acest caz, enzimele proteolitice pot modifica probabil starea fizico-chimică a structurilor celulare, provocând degenerarea acestora, iar acest lucru, la rândul său, contribuie la creșterea proteolizei. Se creează un cerc vicios - hepatocitul devine „victimă” a propriilor sisteme proteolitice.

Concluzii importante rezultă din analiza rezultatelor determinării activității proteinazelor de tip tripsină din sânge,

În hepatita virală, în perioada acută a bolii, activitatea proteinazelor de tip tripsină este mai mică decât în mod normal, iar în formele severe ale bolii, aceasta nu este deloc determinată. Scăderea activității proteinazelor de tip tripsină poate fi explicată printr-o creștere deosebit de accentuată a conținutului inhibitorului lor în serul sanguin - 1-antitripsina, a cărei activitate în formele ușoare depășește norma de 0,5-2 ori, iar în formele severe - de 2-3 ori.

Pe măsură ce manifestările clinice ale hepatitei virale se diminuează și testele funcționale hepatice se normalizează, activitatea inhibitorului proteinazelor de tip tripsină scade, în timp ce activitatea enzimelor proteolitice serice crește, apropiindu-se de normă. Normalizarea completă a proteinazelor de tip tripsină are loc până în ziua 15-20 de la apariția bolii, indiferent de severitate, iar a inhibitorului acestora - în ziua 25-30 de la apariția bolii și numai în formele ușoare.

La pacienții cu hepatită fulminantă în perioada precomatoasă și în special în perioada comatoasă, activitatea proteinazelor de tip tripsină începe să crească brusc, în timp ce activitatea inhibitorului scade rapid.

Tindem să considerăm creșterea activității α1-antitripsinei în evoluția favorabilă a hepatitei virale ca o reacție protectoare care vizează suprimarea activității proteinazelor asemănătoare tripsinei - tripsină, kalicreină, plasmină etc. Această poziție este confirmată de nivelurile scăzute de activitate ale proteinazelor serice în formele ușoare, moderate și severe, neînsoțite de necroză hepatică.

O imagine diferită se observă la pacienții cu necroză hepatică masivă, dezvoltarea comei hepatice și deces ulterior. În aceste cazuri, o scădere bruscă a activității inhibitorilor este însoțită de o creștere la fel de bruscă a activității proteinazelor de tip tripsină din sânge, creând condiții optime pentru acțiunea lor patologică. Se știe că o creștere a activității proteinazelor de tip tripsină duce la creșterea formării precursorilor acestora - substanțe biologic active kinine (bradikinină, calidină), care cresc brusc permeabilitatea peretelui vascular, scad tensiunea arterială și diureza, provoacă durere, astm și palpitații. Există toate motivele să credem că kininele activate de enzimele proteolitice din sânge joacă un rol important în patogeneza comei hepatice și în special în geneza sindromului hemoragic în hepatita virală. Astfel, ca urmare a creșterii permeabilității membranelor lizozomale în perioada acută a hepatitei virale, activitatea proteinazelor acide tisulare - RNază - crește brusc în serul sanguin. leucin aminopeptidază (LAP), catepsine B și C. În cazul unei evoluții favorabile a hepatitei virale, acțiunea distructivă a proteinazelor este limitată de organizarea structurală păstrată a hepatocitelor, producția suficientă de 1-antitripsină și α2-macroglobulină și, eventual, absența condițiilor optime de mediu (pH, concentrația de ioni etc.).

În forma malignă, datorită proceselor distructive profunde din parenchimul hepatic, perturbării organizării structurilor subcelulare și scăderii accentuate a conținutului de inhibitori de proteoliză, se creează condiții optime pentru eliberarea hidrolazelor acide din vacuolele lizozomale și efectul lor distructiv asupra substraturilor proteice din interiorul hepatocitelor. Acest lucru este facilitat într-o oarecare măsură de schimbarea pH-ului către partea acidă, acumularea de ioni de sodiu și calciu în hepatocite. Faza finală a acțiunii hidrolazelor lizozomale la pacienții cu hepatită fulminantă este autoliza parenchimului hepatic cu descompunerea propriilor proteine în substanțe mai simple - aminoacizi și peptide. Clinic, aceasta se manifestă printr-o scădere a dimensiunii ficatului și a masei parenchimului hepatic, o creștere rapidă a simptomelor de intoxicație și dezvoltarea comei hepatice. O scădere a activității enzimelor lizozomale la zero în urma unei reduceri acute a dimensiunii ficatului în timpul unei perioade de comă hepatică profundă indică distrugerea completă a aparatului lizozomal al hepatocitului, cu încetarea ulterioară a activității sale funcționale.

Aceasta pare a fi principala semnificație patogenetică a hidrolazelor lizozomale în hepatita virală, însoțită de necroză hepatică masivă sau submasivă.

Rolul imunității celulare în patogeneza necrozei hepatice masive

Se știe că răspunsurile imune celulare au o importanță semnificativă în determinarea evoluției hepatitei virale. S-a sugerat că, în urma deteriorării celulelor hepatice de către virus și a reorganizării acestora pentru a sintetiza proteine virale, apar reacții autoimune împotriva celulelor hepatice, procesul patologic dezvoltându-se ca o hipersensibilitate de tip întârziat, cu predominanță a reacțiilor autoimune celulare. Esența acestora din urmă constă în faptul că, în urma interacțiunii dintre virus și hepatocite, la suprafața acestora din urmă apar antigene induse de virus; celulele T care recunosc acești noi determinanți distrug hepatocitele infectate. Virusul este eliberat din celule și, la rândul său, infectează alte hepatocite. În consecință, celulele hepatice sunt eliberate de virus cu prețul propriei morți. În plus, ca urmare a stimulării celulelor T de către hepatocitele deteriorate, are loc activarea celulelor B, care reacționează la antigenele de suprafață ale hepatocitelor, inclusiv la lipoproteina specifică ficatului. Are loc sinteza anticorpilor împotriva acestei macrolipoproteine, considerată o componentă normală a membranelor hepatocitare intacte. Acești anticorpi, ajungând în ficat, se leagă de suprafața hepatocitelor. Întrucât cel mai probabil mecanism care duce la necroză este legarea complementului, se presupune și activarea celulelor K. Conform acestor concepte, procesul patologic în formele severe de hepatită virală este cauzat nu atât de replicarea și efectul citotoxic al virusului, cât de reacția celulelor imunocompetente la determinanții antigenici.

HM Veksler și colab. au studiat funcția citotoxică a limfocitelor pe un model de hepatocite regenerate dintr-un explant cultivat de țesut hepatic biopsiat de la pacienți cu hepatită B (1973). Studiile au relevat un efect citotoxic distinct al limfocitelor asupra celulelor hepatice la 55% dintre pacienții cu hepatită virală acută și la 67% dintre pacienții cu ciroză hepatică. În plus, serul sanguin bogat în HBsAg și un preparat purificat de HBsAg au stimulat proliferarea celulelor în culturi de țesut hepatic și canale biliare biopsiate.

Pe baza rezultatelor acestor studii, hepatologii au început să creadă că cel mai important factor, dacă nu chiar decisiv, în dezvoltarea necrozei hepatice masive este activitatea celulelor imunocompetente în raport cu determinanții antigenici imunogeni ai virusului. În consecință, hepatita virală, inclusiv formele sale severe, poate fi considerată o boală imunologică cauzată de reacția celulelor imunocompetente. Trebuie presupus că la pacienții cu necroză hepatică masivă, în hepatocite predomină particulele virale active complete. Conform acestui punct de vedere, principalul mecanism de dezvoltare a necrozei hepatice este citoliza imună, care provoacă moartea masei parenchimului hepatic. Întrucât semne de sensibilizare la o lipoproteină specifică ficatului se găsesc la majoritatea pacienților cu hepatită, mecanismul de sensibilizare la antigenul membranei celulare hepatice a început să fie considerat principalul proces autoimun comun tuturor tipurilor de boală și, cel mai probabil, devine cauza afectării hepatice pe termen lung.

Totuși, în ciuda acestor date, mulți hepatologi sunt precauți în interpretarea rezultatelor obținute în ceea ce privește citotoxicitatea. Cert este că fenomenul citotoxicității limfocitare este un proces răspândit universal și nu ar trebui considerat neapărat veriga principală în patogeneza bolii. De asemenea, este necesar să se țină cont de faptul că la pacienții decedați cu necroză hepatică masivă fulminantă, infiltrarea limfocitară masivă nu poate fi detectată la autopsie și în timpul examinării morfologice; în același timp, se evidențiază câmpuri continue de epiteliu hepatic necrotic fără resorbție și agresiune limfomonocitară.

Rezultatele studiului au arătat că în perioada acută a hepatitei B, atât antigenul HBs de suprafață, cât și antigenul E, legat de membrana internă a virusului, sunt detectate în sânge. Circulația antigenului E este de scurtă durată (în primele 2 săptămâni ale bolii), iar ulterior apar anticorpi - anti-HBE. În general, componentele sistemului E, adică HBeAg și anti-HBe, au fost detectate la 33,3% dintre cei examinați. Circulația HBsAg în sânge s-a dovedit a fi mai lungă (în medie 31 de zile); în același timp, titrurile HBsAg la pacienții cu formă moderată au fost mai mari decât la pacienții cu formă ușoară. Nu au fost detectați anticorpi împotriva HBsAg. În varianta malignă a hepatitei, majoritatea celor examinați pentru sistemul E chiar la începutul bolii au prezentat apariția în sânge împreună cu HBeAg și HBsAg, dar pe măsură ce se dezvoltă precoma și coma, antigenele virale nu mai sunt detectate în sânge. Pe fondul circulației componentelor virale, în dinamica hepatitei B se observă modificări ale raporturilor cantitative ale subpopulațiilor de limfocite. Astfel, în prima și a doua decadă a bolii, adică în punctul culminant, nivelul E-POC în toate formele bolii scade semnificativ atât procentual, cât și în valoare absolută. În al patrulea deceniu, în formele ușoare și moderate, cantitatea de E-POC crește până la o valoare normală, în formele severe ale bolii, conținutul de E-POC în această perioadă nu s-a normalizat încă, ridicându-se la 47,5 ± 6,2% (1354,9 ± 175,3 celule/mm3 ⁾. Conținutul de celule B crește constant în punctul culminant al hepatitei doar în formele ușoare și fluctuează în intervalul normal în formele moderate și severe. În perioada de convalescență timpurie la pacienții cu formă severă, conținutul de celule B crește la 525,4±98,9 celule/mm3 ^{față de} 383,9+33,2 celule/mm3 ^în punctul culminant al bolii (p<0,05 g). În general, dinamica conținutului de celule B a fost caracterizată prin fluctuații mici pe parcursul evoluției ciclice a bolii, comparativ cu dinamica la copiii sănătoși. Conținutul de limfocite care nu au receptori pentru celulele T și B (celule nule) în punctul culminant al hepatitei depășește norma de peste 2 ori în toate formele bolii. În perioada de convalescență timpurie, nivelul celulelor nule rămâne semnificativ crescut în formele ușoare și severe ale bolii.

Conținutul de limfocite T, care joacă un rol reglator în relația dintre celulele TT, celulele T și B (celule TM și TG), depinde puțin de severitatea bolii. O trăsătură caracteristică a fost scăderea numărului de celule TM în formele ușoare și moderate cu o medie de 1,5 ori față de normă, ajungând la 22,7 ± 3,1% (normă 36,8 ± 1,2%). Fracțiunile de celule TG rămân neschimbate în timpul bolii: nivelul la apogeul bolii este de 10,8 ± 1,8% (normă 10,7 + 0,8%).

Răspunsul limfocitelor la stimulatorul mitogenic universal PHA la pacienții cu evoluție ciclică acută a hepatitei B rămâne aproape normal; numărul de limfocite T mature la apogeul bolii este de 57,2±3,6%, cu o normă de 62,0±2%.

Reactivitatea specifică a celulelor T la stimularea cu HBsAg crește odată cu recuperarea: frecvența rezultatelor RTML pozitive crește de la 42% în primele două săptămâni de boală la 60% în a 4-a săptămână. Indicele mediu de migrare este de 0,75±0,05 (normal 0,99+0,03). Ca urmare, sensibilizarea specifică la antigenul de suprafață al hepatitei B este detectată la 86% dintre pacienți. În timpul examinării ulterioare în luna a 3-a-9-a după hepatita B acută, inhibarea migrării leucocitelor în timpul stimulării in vitro cu HBsAg persistă la jumătate dintre convalescenți.

Comparativ cu formele benigne ale bolii, în formele maligne, reacțiile imunității celulare și umorale la pacienți prezintă o serie de caracteristici distinctive. Astfel, conținutul de E-POC, care este destul de scăzut în precomă, se caracterizează printr-o scădere constantă și în perioada de comă este de aproape 2 ori mai mic decât în mod normal, în timp ce numărul de celule B este de 2 ori mai mare decât în mod normal. Conținutul cantitativ al subpopulațiilor de E-POC active și E-POC stabile se modifică puțin atât în dinamica bolii, cât și în comparație cu numărul la pacienții sănătoși. În paralel cu scăderea numărului de celule T, numărul de celule nule crește de 3 ori față de normă. În hepatita malignă, în perioada de dezvoltare a necrozei hepatice masive și în special a comei hepatice, există o incapacitate completă a limfocitelor de a suferi transformarea blastică sub influența fitohemaglutininei, endotoxinei stafilococice și HBsAg, putând fi concluzionat că în hepatita virală, în special în forma malignă, există o afectare macroscopică a limfocitelor.

Datele prezentate indică perturbări semnificative ale legăturii celulare a imunității la pacienții cu hepatită virală, însoțite de necroză hepatică masivă. Natura perturbărilor detectate rămâne neclară. Acestea pot indica un defect al legăturii celulare a imunității la pacienții cu forme maligne de hepatită virală, dar este mai probabil ca aceste modificări să apară ca urmare a deteriorării celulelor imunocompetente din sângele periferic de către metaboliți toxici. În acest sens, se pune întrebarea: cum limfocitele modificate degenerativ cu membrane alterate patologic, incapabile de transformare și migrare blastică, cu o scădere cantitativă atât de accentuată a acestora, au un efect distructiv asupra parenchimului hepatic, până la necroza și liza completă a acestuia. De aceea, ipoteza agresiunii autoimune cu participarea celulelor imunocompetente necesită studii aprofundate suplimentare.

Rolul autoanticorpilor în patogeneza necrozei hepatice în hepatita virală

Ideile moderne despre natura autoimună a afectării hepatice se bazează pe detectarea foarte frecventă a anticorpilor anti-organ în hepatita virală. Mulți autori consideră că autoanticorpii sunt detectați mai des în formele severe ale bolii.

Totuși, simpla detectare a anticorpilor anti-organ care circulă în sânge nu determină încă rolul lor real în patogeneza bolii. Mai promițătoare în acest sens sunt metodele de studiere a modificărilor imunomorfologice direct în țesutul hepatic. Într-una dintre primele lucrări privind studiul imunopatochimic al țesutului hepatic în hepatită, s-au utilizat anticorpi marcați cu coloranți fluorescenți împotriva y-globulinei umane. S-a demonstrat că în hepatita virală acută, celulele care conțin y-globuline se găsesc constant în țesutul hepatic, localizate în principal în tracturile portale și sinusoidele din interiorul lobulilor. Conform lui F. Paronetto (1970), celulele care sintetizează y-globuline nu sunt legate de virus; numărul lor este interconectat cu gradul de distrugere a țesutului hepatic. Rezultatele acestor studii au fost confirmate în principal de lucrările din ultimii ani, în care s-au utilizat seruri monovalente marcate care conțin anticorpi împotriva IgA, IgG, IgM.

Pentru a stabili rolul autoagresiunii în dezvoltarea necrozei hepatice masive la copii, au fost efectuate studii histochimice și imunofluorescente ale țesutului hepatic de la 12 copii decedați cu comă hepatică (8 dintre aceștia au avut necroză hepatică masivă, 2 au avut necroză submasivă și 2 au avut hepatită colestatică cu celule gigante subacută activă). Pe lângă metodele general acceptate de studii morfologice și histochimice, a fost utilizată o versiune directă a metodei Coons.

Factorii imunității umorale (imunoglobuline și autoanticorpi) au fost studiați la 153 de pacienți cu hepatită virală. Forma severă a bolii a fost prezentă la 12, moderată - la 48, ușoară - la 80; 13 copii au suferit de hepatită virală latentă sau anicterică.

Determinarea anticorpilor anti-organ circulanți a fost efectuată în mod repetat în dinamica bolii. În aceleași seruri s-a studiat nivelul de IgA și IgM.

Anticorpii organici la nivelul ficatului și mușchilor netezi ai intestinului au fost determinați în reacția PGA, conform lui Boyden, conținutul de imunoglobuline - prin metoda difuziei radiale simple în agar. Prelucrarea statistică a rezultatelor a fost efectuată utilizând un sistem multicanal pentru reacții serologice unice și multiple, luând în considerare rezultatele negative.

Metoda de procesare statistică utilizată se bazează pe distribuția logaritmică normală a titrurilor de anticorpi; numerele ordinale ale diluțiilor dintr-o serie de eprubete sunt distribuite conform legii normale. Medierea pe serie s-a efectuat după stabilirea poziției eprubetei cu evaluarea reacției 2+ pe fiecare rând și luând în considerare rezultatele negative, din care cauză întregul material a fost implicat în procesare.

Fiabilitatea diferenței dintre înălțimea titrurilor de anticorpi la diferite grupuri de pacienți a fost calculată folosind criteriul Student. Corelația dintre titrurile de anticorpi anti-țesut și conținutul de imunoglobuline din ser a fost determinată pe un computer folosind un program standard.

Rezultatele studiilor au arătat că la persoanele sănătoase, anticorpii anti-organ într-un titru de 1:16 și mai mare sunt rareori detectați; anticorpi împotriva țesutului hepatic au fost detectați la 2 din 20 de subiecți, anticorpi împotriva țesutului renal la 2 subiecți și anticorpi împotriva mușchilor netezi intestinali la 1 subiect. Dintre pacienții cu hepatită virală, anticorpi împotriva țesutului hepatic într-un titru diagnostic (1:16) și mai mare au fost detectați la 101 (66%) din 153 de subiecți, anticorpi împotriva țesutului renal la 13 (21,7%) din 60 de subiecți și anticorpi împotriva mușchilor netezi intestinali la 39 (26,4%) din 144 de subiecți. Anticorpii împotriva țesutului hepatic la pacienții cu forme moderate și ușoare ale bolii au apărut cu aproximativ aceeași frecvență (la 36 din 48 și, respectiv, 52 din 80) și semnificativ mai puțin frecvent la pacienții cu forme severe (la 4 din 12).

În evoluția ciclică a hepatitei virale, curba titrurilor de anticorpi antihepatici în formele ușoare și moderate ale bolii a prezentat o creștere pronunțată în perioada de declin al manifestărilor clinice și biochimice ale bolii. Curba titrurilor de anticorpi din mușchiul neted a repetat curba anterioară, dar la un nivel mai scăzut. Figura arată că, odată cu creșterea severității bolii, titrurile de anticorpi de organ scad semnificativ, iar cele mai mici titruri de anticorpi au fost înregistrate în forma severă de hepatită virală. La pacienții cu formă malignă, titrurile de anticorpi împotriva țesutului hepatic au fost deosebit de scăzute, iar în perioada de comă hepatică profundă nu au fost detectați autoanticorpi.

Următoarele rezultate au fost obținute în timpul unui studiu simultan al nivelului de imunoglobuline din serul sanguin.

În formele severe ale bolii, la apogeul manifestărilor clinice, s-a observat o creștere moderată (de 1,5-1,8 ori față de normă) a concentrației imunoglobulinelor din toate clasele, conținutul de IgM fiind egal cu 1,72±0,15 g/l - 13,87±0,77 g/l, IgA - 1,35±0,12 g/l. În perioada de convalescență timpurie, o scădere a nivelului de IgM a fost semnificativă statistic. Concentrația crescută de IgA și IgG a rămas.

La pacienții cu formă malignă, în perioada de comă hepatică profundă, conținutul de imunoglobuline a avut tendința de a scădea și a fost în medie de 1,58 față de 2,25 g/l în perioada precomatoasă.

Rezultatele analizei de corelație a titrurilor de anticorpi anti-hepatici și imunoglobuline au permis stabilirea unei corelații ridicate între anticorpii hepatici și IgM (coeficienți de corelație de 0,9 și 0,8).

Întrucât în hepatita virală se detectează autoanticorpi (anti-țesut, anticorpi împotriva componentelor celulare, factor reumatoid etc.), setul total de imunoglobuline poate include și anticorpi împotriva țesuturilor și celulelor gazdei. De asemenea, se știe că în hepatita virală acută, anticorpii împotriva mușchilor netezi care se formează sunt anticorpi IgM, așadar este posibil ca nivelul mai scăzut de IgM la pacienții cu hepatită B să fie explicat prin conținutul scăzut de anticorpi anti-organ din serul sanguin. La pacienții cu formă malignă, la care nu s-au detectat autoanticorpi sau s-au determinat în titruri scăzute, conținutul a scăzut odată cu dezvoltarea comei hepatice profunde.

Astfel, datele cercetărilor confirmă posibilitatea reacțiilor autoimune în hepatita virală la copii. Participarea autoanticorpilor la patogeneza necrozei hepatice este confirmată indirect de scăderea titrului de autoanticorpi circulanți în formele mai severe ale bolii, în special la pacienții cu formă malignă. Aparent, profunzimea afectării hepatice în hepatita virală se corelează cu gradul de fixare a anticorpilor pe organ. Titruri mai mari de anticorpi hepatici și musculari netezi în formele ușoare de hepatită virală pot reflecta un grad scăzut de fixare a acestora.

Studiile efectuate prin metoda anticorpilor fluorescenți indică, de asemenea, implicarea ficatului în procesul imunopatologic din hepatita virală. Toți pacienții care au decedat din cauza necrozei hepatice masive și submasive au prezentat imunoglobuline - conținut celular - în țesutul hepatic, splină și ganglionii limfatici. Aceste celule au fost localizate atât individual, cât și în grupuri în jurul hepatocitelor rămase, precum și în zonele centrale și intermediare golite de celule hepatice. Este caracteristic faptul că celulele care conțin IgA, IgG și IgM au fost aproximativ egale ca număr. Au fost detectate și grupuri de hepatocite luminoase cu imunoglobuline fixate pe suprafața lor.

Pe baza datelor din literatura de specialitate care indică faptul că ficatul în perioada postnatală, în condiții normale, nu participă la imunogeneză, nu conține plasmocite și nu produce imunoglobuline, se poate considera că în forma malignă ficatul este inclus în procesul imunopatologic și că luminescența specifică a grupurilor de hepatocite se datorează aparent formării complexelor antigen-anticorp. Se știe că complementul sau unele dintre componentele sale, atunci când sunt fixate pe complexul antigen-anticorp, provoacă o serie de procese patologice care contribuie la necroză (coagularea intravasculară a sângelui, agregarea leucocitelor cu perturbarea integrității membranelor acestora și eliberarea ulterioară a enzimelor hidrolitice ale lizozomilor, eliberarea de histamină etc.). Este posibilă și posibilitatea unui efect dăunător direct al anticorpilor fixați asupra hepatocitelor.

Astfel, un studiu cuprinzător al proceselor imunologice la pacienții cu hepatită virală sugerează că, în răspuns la numeroși antigeni care apar în timpul degradării autolitice, în serul sanguin al pacienților se acumulează anticorpi anti-organ, cel mai probabil IgM. Deoarece titrul anticorpilor anti-organ scade odată cu creșterea severității bolii, iar complexele antigen-anticorp se găsesc în secțiunile hepatice tratate cu seruri monovalente anti-IgM, IgA și Ig-fluorescente, se poate presupune că autoanticorpii sunt fixați pe țesutul hepatic în hepatita virală. Acest proces este deosebit de intens în formele severe ale bolii. Autoanticorpii fixați sunt capabili să aprofundeze procesul patologic din ficat. Probabil aici se manifestă rolul anticorpilor de organ în patogeneza necrozei hepatice în hepatita virală.

Ipoteza patogenezei necrozei hepatice masive în hepatita virală

Rezultatele unui studiu cuprinzător al proceselor de peroxidare lipidică, markeri, hidrolaze lizozomale în combinație cu inhibitorii acestora, statusul imun și modificările autoimune ne permit să prezentăm patogeneza necrozei hepatice după cum urmează.

Virusurile hepatitei, datorită tropismului lor pentru celulele epiteliale hepatice, pătrund în hepatocit, unde, ca urmare a interacțiunii cu macromolecule biologice (posibil cu componente ale membranelor reticulului endoplasmatic capabile să participe la procesele de detoxifiere, prin analogie cu alți agenți nocivi, așa cum s-a demonstrat în legătură cu tetraclorura de carbon), se formează radicali liberi, care acționează ca inițiatori ai peroxidării lipidice a membranelor celulare. O creștere bruscă a peroxidării lipidice duce la o modificare a organizării structurale a componentelor lipidice ale membranelor datorită formării grupărilor hidroperoxidice, ceea ce provoacă apariția de „găuri” în bariera hidrofobă a membranelor biologice și, în consecință, o creștere a permeabilității acestora. Devine posibil ca substanțele biologic active să se deplaseze de-a lungul unui gradient de concentrație. Deoarece concentrația enzimelor din interiorul celulelor este de zeci și chiar de mii de ori mai mare decât cea din spațiul extracelular, activitatea enzimelor cu funcții citoplasmatice, mitocondriale, lizozomale și de altă natură crește în serul sanguin. localizare, ceea ce indică indirect o scădere a concentrației lor în structurile intracelulare și, în consecință, un regim bioenergetic redus al transformărilor chimice. Înlocuirea potasiului intracelular cu ioni de sodiu și calciu crește defalcările în fosforilarea oxidativă și promovează dezvoltarea acidozei intracelulare (acumularea de ioni de H).

Reacția modificată a mediului în hepatocite și perturbarea organizării structurale a membranelor subcelulare duc la activarea și eliberarea hidrolazelor acide (ARNază, ADNază, catepsine etc.) din vacuolele lizozomale. Acest lucru este facilitat într-o oarecare măsură de scăderea activității inhibitorilor proteinazei - α2-macroglobulina și α1-antitripsina. Acțiunea enzimelor proteolitice duce în cele din urmă la dezintegrarea celulelor hepatice cu eliberarea componentelor proteice. Acestea pot acționa ca autoantigene și, împreună cu virusul hepatotrop, stimulează formarea de anticorpi antihepatici specifici capabili să atace parenchimul hepatic. Aceasta poate deveni etapa finală în apariția unor modificări ireversibile în parenchimul hepatic. Problema sensibilizării limfocitelor T și B și a participării acestora la patogeneza necrozei hepatice masive necesită studii suplimentare.

Produșii de peroxidare lipidică, despre care s-a dovedit acum că controlează permeabilitatea membranelor celulare, declanșează procesul patologic. Rezultatele cercetărilor au arătat o creștere accentuată a proceselor de peroxidare încă din primele zile ale hepatitei virale.

Ipoteza despre rolul peroxidării lipidice și al morții celulare în general a fost înaintată și susținută de Yu. A. Vladimirov și A. I. Archakov (1972). Conform acestei ipoteze, în condiții de acces suficient la oxigen, orice tip de leziune tisulară, la un moment dat, include oxidarea radicală în lanț a lipidelor, iar aceasta afectează celula din cauza unei încălcări bruște a permeabilității membranelor celulare și a inactivării enzimelor și proceselor vitale. Printre consecințele formării excesive de peroxizi lipidici, potrivit autorilor, acumularea de Ca2+ în celule, decuplarea timpurie a fosforilării oxidative și activarea hidrolazelor lizozomale pot avea o importanță semnificativă.

Studiile au arătat că în hepatita virală există o creștere bruscă a activității hidrolazelor acide și se observă o mișcare naturală a electroliților de-a lungul gradientului de concentrație.

În ipoteza propusă privind patogeneza necrozei hepatice, cauza imediată a morții hepatocitelor în stadiile incipiente ale bolii sunt reacțiile disociate de fosforilare oxidativă. Acest proces are loc cu participarea hidrolazelor lizozomale și este cel mai probabil limitat în stadiul inițial, prin dezintegrarea autolitică a hepatocitelor individuale și eliberarea complexelor antigenice. Cu toate acestea, ulterior procesul capătă un caracter de avalanșă. Există mai multe motive pentru un astfel de mecanism de dezvoltare a procesului.

În primul rând, peroxidarea lipidică, prin natura sa, are un caracter de avalanșă în lanț, astfel încât, în punctul culminant al bolii, se acumulează o cantitate suficientă de produse toxice de tip peroxid. Acestea provoacă polimerizarea proteinelor, distrug grupările sulfhidril ale enzimelor, perturbă organizarea structurală a membranelor celulare, ceea ce duce în cele din urmă la decuplarea totală a fosforilării oxidative. În al doilea rând, în punctul culminant al bolii, se observă o activitate deosebit de ridicată a hidrolazelor lizozomale: acțiunea lor patologică este facilitată de dezorganizarea structurală completă a celulei și de o scădere bruscă a activității inhibitorilor de proteoliză. Și, în final, până în această perioadă, în sânge se acumulează titruri suficient de mari de anticorpi antihepatici, afectând parenchimul hepatic.

Dezvoltarea necrozei hepatice masive este precedată de o producție intensivă de virus, după cum reiese din prezența HBsAg și HBeAg în sânge în primele etape ale dezvoltării formei maligne de hepatită. În același timp, numărul de limfocite T scade constant, odată cu o creștere evidentă a conținutului de celule B și se observă o eliberare în fluxul sanguin a unor concentrații mari de imunoglobuline, în principal IgM. Aceste date se corelează bine cu datele conform cărora mulți pacienți cu hepatită B malignă au un exces de anticorpi anti-HBg-IgM, în timp ce în evoluția favorabilă a bolii, anticorpii anti-HBe sunt extrem de rar detectați în perioada acută.

Detectarea insuficientă și pe termen scurt a antigenelor VHB în sânge în hepatita fulminantă este dificil de explicat printr-o încetare bruscă a producției lor; cel mai probabil, acestea sunt produse în cantități suficiente, dar sunt blocate în sânge și ficat de excesul de anticorpi, după cum indică detectarea complexelor HBsAg-anti-HBs în sânge, scăderea titrurilor de autoanticorpi umorali și fixarea imunoglobulinelor pe hepatocite la cei care au decedat din cauza necrozei hepatice masive. Se poate considera că, în urma invaziei masive a agentului infecțios (de obicei la pacienții care au primit transfuzii de sânge și componente ale acestuia), în organism apare o reacție imună puternică de tip IgM, care depinde puțin de influența celulelor T și duce la blocarea virusului in situ și, în consecință, la moartea celulei infectate. Deoarece există o invazie masivă a virusului, are loc și distrugerea masivă a țesutului epitelial datorită mecanismelor prezentate în diagramă.

Scăderea numărului de celule T, în special la pacienții aflați în comă, precum și pareza capacității funcționale a limfocitelor (formarea de rozete în segmentele RBTL și RTML, lipsa redistribuirii în subregulațiile limfocitelor T; și creșterea permeabilității membranelor limfocitare devin fenomene secundare datorită efectului toxic al metaboliților și radicalilor metabolismului intermediar incomplet asupra celulelor imunocompetente.

În concluzie, trebuie subliniat faptul că ipoteza de mai sus privind patogeneza formelor severe ale bolii poate fi extinsă și la cazurile de hepatită virală cu evoluție favorabilă, singura particularitate fiind că toate legăturile patogenezei se realizează la un nivel calitativ diferit. Spre deosebire de forma malignă, cu o evoluție favorabilă a hepatitei virale, procesele de peroxidare lipidică nu sunt amplificate atât de semnificativ: activarea hidrolazelor acide duce doar la o autoliză limitată, cu o eliberare nesemnificativă a complexului antigenic, prin urmare, fără autoagresiune masivă. Adică, toate legăturile patogenezei cu un rezultat favorabil se realizează în cadrul organizării structurale păstrate a parenchimului hepatic și al adecvării sistemelor de apărare și, prin urmare, procesul nu are o forță atât de distructivă ca în hepatita fulminantă.

Simptomele hepatitei maligne

Simptomele clinice ale hepatitei maligne depind de prevalența necrozei hepatice masive, de rata de dezvoltare a acesteia și de stadiul procesului patologic. Se obișnuiește să se facă distincția între perioada inițială a bolii sau perioada precursorilor, momentul dezvoltării necrozei hepatice masive (care corespunde de obicei stării de precomă) și perioada de decompensare rapidă a funcțiilor hepatice, manifestată clinic prin coma I și coma II.

Boala debutează adesea acut - temperatura corpului crește până la 38-39 °C, apar letargie, adinamie, uneori somnolență, urmate de atacuri de anxietate sau agitație motorie. Tulburările dispeptice se manifestă: greață, vărsături (adesea repetate), uneori diaree. Cu toate acestea, nu toate aceste simptome apar în prima zi a bolii. Dintre pacienții observați de noi, debutul acut a fost observat la aproape 70%, vărsături repetate au fost observate la jumătate, anxietate cu atacuri de somnolență - la 40%, diaree - la 15% dintre pacienți. În unele cazuri, la începutul bolii, simptomele de intoxicație au lipsit complet, iar debutul bolii a fost considerat apariția icterului. Durata perioadei preicterice în forma malignă este scurtă: până la 3 zile - la 50%, până la 5 zile - la 75% dintre pacienți.

Odată cu apariția icterului, starea pacienților se agravează rapid: simptomele de intoxicație cresc, vărsăturile devin frecvente și cu amestec de sânge. Icterul este însoțit de un sindrom hemoragic cu progresie rapidă, dimensiunea ficatului scade, apar simptome de insuficiență cardiovasculară.

Tulburări neuropsihiatrice. Principalul și cel mai timpuriu semn clinic al formei maligne în curs de dezvoltare la copiii mici este agitația psihomotorie, caracterizată prin anxietate severă, plâns nemotivat și țipete. Atacurile durează ore întregi și apar de obicei noaptea. Copilul se grăbește, cere să fie luat în brațe, caută sânul mamei, încearcă să sugă cu lăcomie, dar apoi refuză imediat sânul cu un plâns, lovește din picioare și întoarce capul. Cauza acestei agitații este cel mai probabil o leziune a centrilor subcorticali, care se manifestă în stadiile incipiente ale bolii prin dezinhibarea ganglionilor subcorticali și bazali. Pe măsură ce insuficiența hepatică se dezvoltă și se adâncește și se dezvoltă coma hepatică, are loc un proces inhibitor, care se extinde la nodurile subcorticale, trunchiul cerebral și cortexul cerebral.

Frecvența simptomelor clinice în diferite perioade ale hepatitei virale maligne (%)

Simptomul clinic	Perioadă
	Debutul bolii	Precomă	Comă
Letargie	100	100	100
Scăderea poftei de mâncare, anșexie	42.2	100	100
Vărsături repetate sau multiple	44,4	66,6	97,7
Vărsături cu sânge	17,7	66,6	86,6
Anxietate	64,4	86,6	95,5
Inversiune în somn	26,6	42.2	64,4
Țipete	26,6	44,4	66,6
Sindromul convulsiv	22,22	53,3	84,6
Creșterea temperaturii corpului	48,8	31.3	46,6
Tahicardie	45,4	81,5	85,2
Respirație toxică	13 3	55,5	86,6
Erupții hemoragice	40	62,2	66,6
Țesut păstos	17,7	33.3	41,5
Balonare	26,6	64,4	91,5
Ascita	-	4.4	8.8
Mirosul ficatului	-	28,8	40,0
Simptom de hipocondr gol	-	6.8	60,4
Anurie	-	_	31.1
Melena	-	-	15,5
Edem pulmonar	-	-	13,5

La copiii mai mari și la adulți, simptomele care indică afectarea SNC includ instabilitate mentală, iritabilitate și dezorientare în timp și spațiu. Copiii mai mari se pot plânge de accese de melancolie, lapsuri de memorie și tulburări de scris. Progresia ulterioară a simptomelor enumerate poate fi însoțită de psihoză acută și stare delirantă cu agitație motorie, delir și halucinații. În stadiul final al bolii, se observă o stare de agitație și convulsii.

Conform datelor cercetărilor, la copii în primele luni de viață, modificările sistemului nervos central s-au caracterizat prin apariția unor simptome precum anxietate, țipete, somnolență, tremurul bărbiei, convulsii tonico-clonice, iar în cazuri avansate s-a observat o scădere a reflexelor tendinoase, afectarea stării de conștiență și adesea apariția diferitelor reflexe patologice (proboscis, simptom Babinski, clonus al picioarelor).

Tremorul „cu fluturare” caracteristic formei maligne la adulți, căruia mulți autori îi atribuie o importanță crucială pentru diagnosticul comei hepatice iminente, nu se observă la copiii mici. Aceștia prezintă de obicei spasme haotice involuntare ale degetelor, mai rar ale mâinilor. Multe dintre simptomele enumerate care indică afectarea sistemului nervos central apar chiar înainte de debutul unei stări precomatoase, dar cel mai adesea și cel mai complet sunt exprimate în perioada comatoasă.

Vărsăturile sunt un simptom caracteristic al hepatitei maligne. Dacă vărsăturile apar în perioada preicterică în formele ușoare de hepatită virală, atunci la pacienții cu formă malignă acestea se repetă pe tot parcursul bolii. În plus, la copiii mici se observă constant regurgitare frecventă. La debutul bolii, vărsăturile apar de obicei după ce au mâncat, au băut sau au luat medicamente, apoi apar spontan, luând adesea culoarea zațului de cafea. Sângele în vărsături se observă doar la pacienții cu formă malignă. Acest simptom indică apariția unor tulburări severe ale sistemului de coagulare a sângelui. Amestecul de sânge la început poate fi nesemnificativ, colorarea maro închis se observă doar în porțiuni individuale de vărsături, astfel încât acest simptom important uneori nu este înregistrat. În cazul sângerărilor gastrice și intestinale abundente, care apar de obicei în punctul culminant al manifestărilor clinice ale formei maligne, vărsăturile sunt colorate mai intens și capătă o culoare maro închis. Apar și fecale închise la culoare, de culoare smoală. Printre copiii pe care i-am observat, s-au observat vărsături repetate la toți, vărsături cu sânge în 77% și scaune smoale (melenă) în 15%.

În plus, s-au observat sângerări nazale, hemoragii minore și chiar echimoze pe pielea gâtului, trunchiului și, mai rar, pe extremități.

Pot exista hemoragii la nivelul membranei mucoase a orofaringelui și sângerări uterine. Sindromul hemoragic se bazează pe o perturbare bruscă a sintezei factorilor de coagulare a sângelui în ficat și pe afectarea toxică a vaselor de sânge. O mare importanță se acordă coagulopatiei de consum (coagularea intravasculară a sângelui), care apare pe fondul creșterii activității factorilor de procoagulare. Se crede că procesul de coagulopatie este realizat în principal de tromboplastina eliberată din hepatocitele necrotice și, posibil, de efectul virusului asupra celulelor endoteliale și trombocitelor.

Sindromul hemoragic poate fi considerat un semn tipic al formei maligne de hepatită B. Conform datelor cercetărilor, erupțiile hemoragice pe piele și pe membranele mucoase vizibile au fost prezente la 66,6% dintre pacienți, iar în timpul examinării morfologice, hemoragiile la nivelul organelor interne au fost detectate în toate cazurile cu rezultat legal: mai des - sub pleură, în epicard, creier, plămâni, ficat, stomac și intestine, mai rar - în rinichi, splină, timus, uneori în glandele suprarenale, pancreas, mușchiul inimii și mezenter.

Mirosul ficatului (fetorul lui Peach) poate fi considerat și un semn patognomonic al formei maligne a bolii. De obicei, seamănă cu mirosul ficatului proaspăt crud. Se detectează cel mai bine prin respirația pacientului, dar urina, vărsăturile și lenjeria murdară au aproximativ același miros. Se presupune că acest semn este cauzat de o tulburare a metabolismului metioninei, în urma căreia metilmercaptanul se acumulează în sânge, producând un miros caracteristic. Apariția mirosului indică aproape întotdeauna leziuni hepatice severe, dar nu apare în toate cazurile de forme maligne de hepatită. Acest simptom este observat doar la o treime dintre pacienți.

Febra apare de obicei în perioada terminală a formelor maligne, dar uneori apare și în momentul reducerii acute a dimensiunii ficatului, ceea ce ne permite să ne gândim la legătura dintre creșterea temperaturii corporale și dezintegrarea parenchimului hepatic. La pacienții cu forma malignă a bolii pe care i-am observat, febra a fost observată în 46,6% din cazuri. Temperatura corporală a atins 40 °C și mai mult. În perioada terminală, febra a fost persistentă și nu a răspuns la medicamentele antipiretice. Se poate considera că hipertermia la acești pacienți a fost o consecință a afectării severe a regiunii diencefalice cu o încălcare a funcției centrului termoreglator.

La unii pacienți, boala poate apărea la o temperatură normală a corpului. Uneori, apariția febrei este asociată cu stratificarea unei boli intercurente - boală respiratorie acută, pneumonie etc.

Prin natura sa, febra în forma malignă nu are caracteristici specifice. Cel mai adesea, temperatura corpului crește treptat sau în etape. Există cazuri în care aceasta crește rapid la valori ridicate.

Sindromul durerii poate fi atribuit semnelor precoce ale dezvoltării unei forme maligne a bolii. Adulții se plâng de obicei de dureri surde și dureroase în hipocondrul drept. Uneori apar dureri ascuțite, care în unele cazuri pot semăna cu un atac de litiază biliară sau apendicită acută. Apariția durerii la copiii mici este indicată în principal de anxietate ascuțită și țipete periodice; la palparea ficatului, apare agitație motorie, iar țipetele se intensifică.

Cauzele durerii sunt cel mai probabil necroza și degradarea autolitică a parenchimului hepatic. Mai puțin semnificativă, aparent, este afectarea căilor biliare, a capsulei și a pancreasului.

Reducerea acută a dimensiunii ficatului este unul dintre cele mai caracteristice semne ale formei maligne în curs de dezvoltare. La pacienții decedați, se detectează o scădere a masei organelor de 1,5-2 sau chiar 3 ori. Este important să se acorde atenție ratei de scădere a dimensiunii ficatului și consistenței acestuia. În stadiile incipiente ale bolii, ficatul este de obicei încă mărit, dar consistența sa devine mai puțin densă, chiar pastoasă. Apoi, începe o scădere rapidă a dimensiunii ficatului, iar rata acesteia reflectă dinamica dezvoltării necrozei masive a parenchimului hepatic, a degradării și autolizei acestuia. În cazurile de formă malignă acută, dimensiunea ficatului scade de obicei destul de rapid, literalmente în decurs de 12-24 de ore, cu o evoluție rapidă a bolii - treptat, în pusee, fiecare scădere ulterioară a organului fiind însoțită de o creștere a simptomelor de intoxicație. Uneori, în cursul acut al bolii, scăderea dimensiunii ficatului nu este atât de rapidă - în decurs de 2-3 zile; În unele cazuri, cu o evoluție extrem de rapidă, acest proces nu poate fi detectat, deoarece deja la internare dimensiunea ficatului este mică (marginea sa este palpată la nivelul arcului costal și are o consistență pastoasă). O scădere a dimensiunii ficatului se observă de obicei și în cazurile de comă hepatică în hepatita cronică. Această circumstanță trebuie luată în considerare la diagnosticarea formelor maligne.

Icterul, când apare forma malignă a bolii, crește rapid și atinge expresia maximă în perioada comatoasă. Cu toate acestea, formele maligne apar și cu icter relativ slab. Acest lucru se întâmplă de obicei cu o evoluție fulminantă a bolii, când apare necroza masivă chiar în perioada inițială, preicterică a bolii, dar uneori apare și icterul slab în evoluția subacută a formelor maligne. Este adevărat că, la acești pacienți, chiar la începutul bolii, icterul este pronunțat, apoi, înainte de apariția comei, începe să scadă și poate fi deja slab în perioada comatoasă. În cazuri rare, în formele maligne, se poate observa și o natură recurentă a icterului.

Evaluând icterul ca indicator al severității, este necesar să subliniem că la copiii din primul an de viață, conținutul mediu de bilirubină din sânge cu forme maligne este constant mai mic decât la copiii mai mari cu forme similare ale bolii. Astfel, conform datelor noastre, la copiii mici acest indicator la apogeul formei maligne a fost între 137-222 μmol/l, în timp ce la copiii mai mari cu aceleași forme a fost mai mare de 250 μmol/l.

Modificări ale sistemului cardiovascular sunt observate la toți pacienții cu forma malignă a bolii. Acestea sunt de obicei caracterizate prin apariția tahicardiei și o scădere a tensiunii arteriale - mai rar sistolică, mai des diastolică. În perioada comatoasă, poate exista o scădere a activității cardiovasculare în funcție de tipul de colaps. În punctul culminant al manifestărilor clinice, uneori se observă o încălcare a ritmului pulsului sub formă de extrasistolă în combinație cu tahicardie. Se crede că apariția prematură a celui de-al doilea tonus din cauza golirii accelerate a inimii („ciocănirea ciocănitorului”) este tipică formelor maligne. Acest fenomen apare ca urmare a unor încălcări macroscopice ale procesului contractil din mușchiul inimii.

Pe măsură ce forma malignă progresează în stadiul terminal, modificările sistemului cardiovascular sunt adesea însoțite de simptome de insuficiență cardiopulmonară, evidențiate de creșterea palidității, cianoză și edem pulmonar.

Modificările sistemului cardiovascular la pacienții cu forme maligne, pe de o parte, pot fi explicate prin influențe extracardiace datorate afectării sistemului nervos central (mezencefal și rahidian), precum și a sistemului nervos autonom; iar pe de altă parte, prin dezvoltarea așa-numitului sindrom hepatocardic în insuficiența hepatică din cauza tulburărilor metabolice din miocard (insuficiență cardiacă energo-dinamică cauzată de tulburări ale metabolismului ATP).

Totuși, indiferent de mecanismul de afectare a sistemului cardiovascular, în practică este important de știut că apariția tahicardiei în hepatita virală este un semn prognostic nefavorabil.

Modificările electrocardiografice în forma malignă se exprimă prin aplatizarea și reducerea undei T, prelungirea intervalului QT și adesea prin scăderea intervalului ST.

Modificările patologice ale inimii sunt caracterizate prin dilatarea cavităților sale și procese distrofice macroscopice în miocard.

Modificările sistemului respirator la pacienții cu formă malignă includ dispnee (respirație zgomotoasă toxică); pe măsură ce starea comatoasă se adâncește, respirația devine intermitentă, precum Kussmaul sau Cheyne-Stokes. În stadiul terminal, respirația poate deveni mult mai lentă. Edemul pulmonar apare și progresează rapid. La acești pacienți, se aud un număr mare de raluri umede de diferite dimensiuni, se eliberează lichid spumos din gură și nas, uneori cu un amestec de sânge (edem pulmonar hemoragic).

Pentru diagnostic, este deosebit de important faptul că modificările sistemului respirator la pacienții cu o formă malignă sub formă de dispnee toxică apar adesea în primele etape ale necrozei hepatice.

Modificări la nivelul rinichilor se observă la toți pacienții cu formă malignă. Cantitatea zilnică de urină excretată este redusă semnificativ deja în stadiile incipiente ale bolii, ceea ce are semnificație diagnostică. Uneori, pe măsură ce procesul progresează, poate apărea anurie. În aceste cazuri, boala are de obicei un prognostic slab. Și, dimpotrivă, o creștere a diurezei, în special a poliuriei, poate fi considerată un semn prognostic favorabil, un fel de criză, după care începe o recuperare treptată.

Odată cu scăderea diurezei, în forma malignă, se poate observa o creștere moderată a conținutului de azot rezidual cu o scădere simultană a conținutului de inulină și creatinină, progresia hiponatremiei și hipokaliemiei, o scădere a fluxului plasmatic renal și în special a filtrării glomerulare. Aceste modificări pot fi interpretate ca sindrom hepatorenal. O mare importanță în perturbarea stării funcționale a rinichilor este acordată reglării hormonale, în special sistemului renină-angiotensină-aldosteron. Conform datelor cercetărilor, la pacienții cu formă malignă, sinteza, descompunerea și inactivarea unor hormoni sunt brusc perturbate.

Din partea cortexului suprarenal se observă o orientare promineralocorticoidă pronunțată, cu semne de hiperaldosteronism. Acumularea de aldosteron în sânge duce la retenția de sodiu și potasiu, ceea ce are ca rezultat o reabsorbție crescută a apei în rinichi, provocând retenția acesteia în organism. Clinic, aceasta se manifestă prin pastozitate tisulară și chiar ascită. Cu toate acestea, am observat sindromul edemato-ascitar exclusiv în cursul subacut al formei maligne. În cazurile cu curs acut al bolii, disfuncția renală a fost, de asemenea, accentuată, dar sindromul edemato-ascitar nu a apărut.

Trebuie presupus că disfuncția renală la pacienții cu forme maligne este cauzată de numeroși factori. Printre aceștia, un loc important revine modificărilor morfologice ale parenchimului renal, care sunt aparent cauzate atât de reacțiile imunopatologice inițiate de virusul în sine, cât și de efectul toxic al multor produși ai metabolismului afectat. De asemenea, importante sunt tulburările funcționale (în principal extrarenale) asociate cu acumularea de aldosteron și hormon antidiuretic hipofizar în sânge. Acidoza metabolică și tulburările echilibrului apă-electrolitic, precum și hipoproteinemia cu progresie rapidă, joacă un rol important.

Astfel, la pacienții cu formă malignă, cele mai constante simptome clinice sunt agitația psihomotorie, vărsăturile repetate cu sânge, tahicardia, respirația toxică, distensia abdominală, sindromul hemoragic sever, creșterea temperaturii corporale și scăderea diurezei. Este important de subliniat că simptome precum vărsăturile cu zaț de cafea, inversiunea somnului, sindromul convulsiv, hipertermia, tahicardia, respirația toxică, mirosul ficatului și diminuarea dimensiunilor ficatului se observă doar în formele maligne ale bolii. În urma acestor simptome sau simultan cu ele, apare o opacizare a conștienței cu un tablou clinic caracteristic comei hepatice.

Diagnosticul hepatitei maligne

Pentru diagnosticarea precoce a formei maligne, sunt importante rata de dezvoltare a icterului și nivelul bilirubinei din serul sanguin. În forma malignă, conținutul de bilirubină din sânge crește foarte rapid și atinge valorile maxime deja în a 3-a-5-a zi de la debutul icterului. O importanță deosebită este creșterea rapidă a nivelului de bilirubină neconjugată din serul sanguin. Drept urmare, raportul dintre cantitatea de bilirubină liberă și conținutul fracției conjugate se apropie de unu, uneori este mai mare de unu, în timp ce la pacienții cu o formă severă fără dezvoltarea necrozei hepatice masive, acest indicator este întotdeauna mai mic de unu. Cu toate acestea, valoarea sa are semnificație prognostică numai în cazurile de conținut ridicat de bilirubină totală în serul sanguin; în acest caz, este necesar să se țină cont de severitatea tabloului clinic.

Forma malignă este caracterizată și prin disocierea bilirubinei-enzimei - cu un conținut ridicat de bilirubină în serul sanguin, se observă o scădere a activității enzimelor citoplasmatice, mitocondriale, lizozomale și a altor enzime. Acest proces este asociat cu dezintegrarea parenchimului hepatic și, prin urmare, prin determinarea activității enzimelor cu diferite localizări subcelulare, este posibil să se stabilească nu numai locul deteriorării primare a structurii hepatocitelor, ci și stadiul din care tulburările funcției celulare devin ireversibile.

Conform datelor cercetărilor, activitatea tuturor enzimelor citoplasmatice, mitocondriale și lizozomale este cea mai mare la debutul formei maligne a bolii, ulterior, pe măsură ce simptomele intoxicației cresc și ficatul se micșorează, activitatea lor scade rapid. În același timp, dinamica scăderii activității variază semnificativ în cadrul grupelor de enzime, reflectând starea diferitelor structuri subcelulare. Esența acestei diferențe constă în faptul că activitatea enzimelor lizozomale scade deosebit de rapid pe măsură ce ficatul se micșorează și nu este deloc determinată în timpul comei hepatice profunde, în timp ce activitatea enzimelor mitocondriale și citoplasmatice scade mai lent și chiar imediat înainte de deces, se determină o activitate crescută a acestor enzime în serul sanguin. Datele noastre ne permit să credem că moartea hepatocitelor în forme maligne are loc din cauza epuizării sistemelor enzimatice lizozomale, ulterior sistemele enzimatice mitocondriale sunt complet dezorganizate, capacitatea funcțională a matricei citoplasmatice se păstrează cel mai mult timp.

Indicatorii lipidogramei sunt, de asemenea, foarte informativi. La pacienții cu formă malignă, conținutul de beta-lipoproteine, trigliceride, colesterol liber și legat de eter este redus drastic. Coeficientul de esterificare a colesterolului scade. Beta-lipoproteinele sunt deosebit de indicative, al căror conținut începe să scadă deja în stadiile incipiente ale necrozei hepatice masive, când manifestările clinice și indicatorii biochimici normali nu indică încă severitatea particulară a afectării hepatice.

Modificările sângelui periferic pot avea o importanță auxiliară pentru diagnosticul hepatitei maligne. În formele maligne, anemia microcitară moderată este adesea observată deja în stadii incipiente și se observă o tendință clară spre scăderea cantității de hemoglobină și trombocite. Leucocitoza este mai des observată în sângele alb, mai pronunțată în perioada precomatoasă; neutrofilia cu trecere către celulele în bandă (uneori către forme tinere și mielocite), limfopenia și eozinopenia sunt caracteristice; VSH-ul este de obicei redus.

Pentru diagnosticarea precoce a formelor maligne, este importantă și detectarea anticorpilor împotriva antigenului de suprafață - anti-HBs - în circulație liberă. Conform datelor cercetărilor, anti-HBs au fost adesea detectați deja în stadiile incipiente ale formelor maligne, în timp ce în cursul benign al bolii au fost detectați nu mai devreme de 2-3 luni de la debutul hepatitei.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Tratamentul formelor maligne de hepatită virală și al comei hepatice

Pacienții cu hepatită fulminantă și comă hepatică trebuie tratați în unitatea de terapie intensivă a unei clinici de boli infecțioase sau într-un centru specializat de hepatologie.

Conținutul de proteine din dieta pacienților este limitat semnificativ la 0,5 g/kg pe zi, cu o creștere ulterioară la 1,5 g/kg pe măsură ce starea se ameliorează. Odată cu dezvoltarea comei hepatice, proteinele și grăsimile sunt complet excluse din dietă. După ce pacientul iese din starea de comă, conținutul de proteine din dieta zilnică este crescut treptat la 20 g, apoi la 40-50 g, în principal datorită produselor lactate. Valoarea energetică a dietei zilnice este de 900-1200 kcal. Se recomandă sucuri de fructe și legume, decoct de măceșe, băuturi alcoolice, jeleu, miere, supe lipicioase, brânza de vaci strecurată, unt nesărat. Pacientul trebuie hrănit la fiecare 2 ore; alimentele se administrează sub formă strecurată.

Pentru a asigura necesarul energetic al organismului în timpul comei, se administrează parenteral o soluție de glucoză 10%. Dacă actul de înghițire este menținut, pacientului i se prescrie o soluție de glucoză 20-40%, sucuri de fructe și legume pentru băut.

Pentru nutriția enterală se utilizează compoziții care conțin arginină, nucleotide purinice, acizi grași omega-3. Nutriția enterală ajută la menținerea barierei protectoare a mucoasei intestinale, ceea ce previne translocarea microbilor patogeni în patul vascular.

Se efectuează decontaminarea intestinelor. În acest scop, pacienților li se administrează clisme cu dezinfecție intensă, lavaj gastric repetat și li se prescriu medicamente antibacteriene enterale: peniciline semisintetice, aminoglicozide, metronidazol etc. Decontaminarea intestinelor la pacienții cu hepatită fulminantă reduce frecvența complicațiilor infecțioase la 20%.

Nu există terapie etiotropă pentru hepatita virală fulminantă. Utilizarea preparatelor recombinante de interferon-alfa în imunopatogeneza necrozei hepatice acute submasive și masive este ineficientă.

Detoxifierea este prioritatea principală în tratamentul pacienților cu encefalopatie hepatică și comă. În acest caz, se combină administrarea parenterală de soluții de glucoză cu concentrație scăzută și soluții cristaloide poliionice. Combinațiile de hemodeză, soluție de glucoză și soluții cristaloide poliionice sunt eficiente. Având în vedere tulburările microcirculatorii care se dezvoltă în timpul necrozei hepatice masive acute, care creează condiții pentru dezvoltarea „nămolului” eritrocitar, tromboză diseminată ulterioară și autoliză crescută, administrarea unei soluții de dextran - reopodiglucină cu conținut molecular scăzut se adaugă la terapia pacienților cu comă hepatică. Conform lui AA Mikhailenko și VI Pokrovsky (1997), includerea reopodiglucinei în programul de tratament pentru pacienții cu comă hepatică a contribuit la recuperarea din comă la 4 din 5 pacienți tratați, comparativ cu 3 din 14 care nu au primit acest medicament.

Lupta împotriva edemului cerebral se realizează cu ajutorul administrării intravenoase a unei soluții de manitol 20% - administrarea acesteia la pacienții cu comă hepatică a crescut proporția pacienților supraviețuitori de la 5,9 la 47,1%.

Având în vedere tulburările hidroelectrolitice în deficitul fulminant, este necesară monitorizarea nivelului de potasiu și corectarea hipokaliemiei.

Este important să ne amintim că terapia perfuzabilă la pacienții cu hepatită malignă trebuie efectuată cu control strict al diurezei, deoarece administrarea excesivă de lichide devine una dintre cauzele edemului cerebral care apare în insuficiența hepatică comatogenă.

Din cauza declinului funcției detoxifiante a ficatului, acesta trebuie compensat cu medicamente. Unul dintre acestea este medicamentul autohton Reamberin. Acesta este un medicament perfuzabil de a patra generație - o soluție perfuzabilă detoxifiantă izotonică echilibrată pe bază de acid succinic. Are efecte antihipoxice și antioxidante. Reamberin activează sistemul enzimatic antioxidant și inhibă procesele de peroxidare lipidică în organele ischemice, exercitând un efect de stabilizare a membranei asupra celulelor creierului, ficatului și rinichilor; în plus, are un efect diuretic moderat.

Unul dintre aspectele controversate ale terapiei intensive în stările comatoase este utilizarea glucocorticoizilor. De la publicarea lucrării lui H. Ducci și K. Catz în 1952, prescrierea glucocorticoizilor pentru insuficiența hepatică comatogenă a devenit obligatorie. Mulți cercetători remarcă riscul ridicat de a dezvolta efecte secundare ale glucocorticoizilor - stimularea catabolismului proteinelor cu creșterea azotemiei, dezvoltarea complicațiilor septice și a ulcerelor gastrointestinale.

K. Mayer (2000) consideră că glucocorticoizii sunt contraindicați în hepatita fulminantă.

Conform observațiilor clinice, în practica pediatrică, administrarea de glucocorticoizi la pacienții cu hepatită virală malignă, în special înainte de dezvoltarea comei, dă un rezultat pozitiv și promovează supraviețuirea pacienților. Se recomandă efectuarea unui tratament hormonal scurt (7-10 zile), cu doza maximă de glucocorticoizi prescrisă în 1-2 zile, urmată de o reducere semnificativă a dozei medicamentului pe parcursul a 4-7 zile.

Având în vedere rolul patogenetic al enzimelor proteolitice în dezvoltarea autolizei în hepatita fulminantă, inhibitorii proteolizei sunt incluși în terapia formelor maligne de hepatită virală: aprotinină (trasilol, gordox, kontrikal) într-o schemă de dozare adecvată vârstei.

Una dintre metodele de tratare a comei hepatice este protecția anestezică a sistemului nervos central, bazată pe utilizarea oxibutiratului de sodiu. Acest medicament nu numai că ameliorează agitația psihomotorie, dar încetinește și rata de progresie a stării comatoase. Baza protecției anestezice a sistemului nervos central este probabil ruptura cercului vicios al impulsurilor patologice de la centru la periferie de către anestezic, care se dezvoltă în insuficiența hepatică comatogenă.

În stările comatoase, hemostaza se corectează folosind heparină, fibrinogen, acid aminocaproic și transfuzie de plasmă proaspătă congelată. Mecanismul acțiunii terapeutice a plasmei este asociat cu efectul detoxifiant, corectarea deficitului de proteine plasmatice, care ajută la asigurarea transportului, funcția oncotică a sângelui și normalizarea proceselor metabolice. Se pot utiliza și soluții concentrate de albumină și proteine (un complex al tuturor fracțiunilor proteice ale plasmei). Prin efectul lor hemodinamic, acestea sunt superioare plasmei native, ceea ce face ca utilizarea lor să fie preferabilă în corectarea tulburărilor hemodinamice, a edemului cerebral și pulmonar.

Metodele de detoxifiere extracorporală, cum ar fi dializa și hemoperfuzia cu sorbent (hemosorbție), au fost utilizate pentru tratarea pacienților cu insuficiență hepatică fulminantă. Aceste metode reduc semnificativ manifestările encefalopatiei în bolile hepatice cronice, dar sunt ineficiente la pacienții cu hepatită fulminantă.

Utilizarea plasmaferezei cu volum mare de plasmă, cu înlocuirea a 1 l/h de plasmă timp de 3 zile, îmbunătățește parametrii hemodinamici și fluxul sanguin cerebral, reduce manifestările encefalopatiei, nivelurile de bilirubină serică și normalizează timpul de protrombină la pacienții cu insuficiență hepatică fulminantă. Cu toate acestea, nu se observă o reducere a mortalității.

Ficat artificial pentru hepatita malignă

Celulele de hepatoblastom uman și hepatocitele porcine sunt utilizate ca ficate artificiale. Plasma sau sângele de la un pacient cu insuficiență hepatică fulminantă este trecut printr-o rețea de tuburi capilare subțiri și permeabile, plasate într-o cameră care conține o cultură de hepatocite. Scopul utilizării unui ficat artificial este de a crea condiții pentru restabilirea funcției hepatice a pacientului sau înlocuirea acesteia în pregătirea unui transplant de organ de la donator.

Utilizarea ficatului artificial a început abia recent, iar multe aspecte și parametri tehnici trebuie să fie elaborați. Se raportează că, atunci când se utilizează un sistem cu hepatocite de porc la pacienții cu insuficiență hepatică fulminantă, se observă o scădere a presiunii intracraniene și a stadiului encefalopatiei.

Rămâne de văzut dacă este posibilă restabilirea funcției hepatice a pacientului cu ajutorul unui ficat artificial sau dacă va fi doar o metodă paliativă de a câștiga timp pentru pregătirea și implementarea unui transplant hepatic.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Transplant hepatic pentru hepatită fulminantă

Transplantul hepatic se efectuează la pacienții cu hepatită fulminantă în curs de comă, care nu au răspuns la tratamentul terapeutic. Scopul transplantului este înlocuirea temporară a funcțiilor hepatice ale pacientului în perioada de recuperare și regenerare a organului.

Prima operație de transplant hepatic a fost efectuată de T. Starzl în 1963. În prezent, transplanturile hepatice se efectuează cu regularitate în numeroase centre medicale specializate din străinătate și din țara noastră.

În aproape toate cazurile, vorbim despre transplant ortotopic, adică transplantul de ficat al unui donator în locul ficatului prelevat de la destinatar.

Transplantul hepatic heterotopic, în care ficatul donatorului este plasat în fosa iliacă stângă ca organ suplimentar, este utilizat în prezent doar în unele centre pentru tratamentul insuficienței hepatice fulminante.

Au fost elaborate indicații pentru transplantul hepatic, contraindicații, criterii privind urgența operației și criterii de selecție a donatorilor pentru donarea de ficat. După finalizarea operației de transplant hepatic, pacientul este internat în secția departamentului de transplant chirurgical, unde durata medie de spitalizare în perioada postoperatorie necomplicată este de 3 săptămâni. După externarea din departamentul de chirurgie, pacientul este transferat la observația ambulatorie a unui terapeut-hepatolog.

Baza terapiei în perioada post-transplant este imunosupresia adecvată, care previne respingerea ficatului transplantat.

Conform lui SV Gauthier și colab. (2007), de la primul transplant hepatic din Rusia (14 februarie 1990), au fost efectuate peste 200 de astfel de operații, inclusiv la 123 de copii cu vârste cuprinse între 6 luni și 17 ani. Mai multe operații de transplant hepatic au fost efectuate în regim de urgență la pacienți cu hepatită virală fulminantă. Autorii notează o rată ridicată de supraviețuire a pacienților după transplantul hepatic, ajungând la 96,8%.

Trebuie subliniat faptul că transplantul hepatic este o intervenție chirurgicală extinsă, complexă din punct de vedere tehnic, care reprezintă singura posibilitate reală de a salva viața unui pacient cu insuficiență hepatică fulminantă în absența răspunsului organismului pacientului la măsurile terapeutice.

Utilizarea medicamentelor hepatoprotectoare care conțin fosfolipide în tratamentul complex al pacienților cu hepatită virală malignă pare promițătoare. Este necesar ca aceste medicamente să aibă o biodisponibilitate ridicată, adică să fie preparate folosind nanotehnologia. Un exemplu de astfel de medicament este nanofosfolipul, creat în laboratorul de nanomedicamente al Institutului de Cercetare de Chimie Biomedicală VN Orekhovich. În nanofosfolipul, moleculele de fosfolipide se află în cele mai mici granule cu dimensiunile de 20 nm, în timp ce toți analogii existenți ai medicamentului (de exemplu, Essentiale) constau din particule de dimensiuni macro, care sunt cu câteva ordine de mărime mai mari. Se poate considera că utilizarea nanofosfolipul ca „adeziv membranar” pentru a întări membranele celulare și a preveni endotoxemia la nivel celular în hepatita fulminantă este justificată patogenetic.