Diagnosticarea tulburărilor monogenice

Defectele monogenice (determinate de o singură genă) sunt observate mai des decât cele cromozomiale. Diagnosticul bolilor începe de obicei cu analiza datelor clinice și biochimice, a pedigree-ului probandului (persoana la care defectul a fost detectat pentru prima dată) și a tipului de moștenire. Bolile monogenice pot avea tipuri de moștenire autosomal dominante, autosomal recesive și legate de cromozomul X. În prezent, au fost identificate peste 4.000 de tulburări monogenice.

Tulburări autozomal dominante. Tulburările dominante sunt boli ereditare care se manifestă în stare heterozigotă, adică în prezența unei singure gene anormale (alelă mutantă). Următoarele caracteristici sunt caracteristice bolilor cu tip de moștenire autozomal dominant.

• Fiecare persoană afectată are un părinte afectat (cu excepția mutațiilor care au apărut de novo ).
• O persoană afectată căsătorită cu un soț/o soție sănătos/sănătoasă are, în medie, jumătate dintre copii bolnavi și cealaltă jumătate sănătoși.
• Copiii sănătoși ai persoanei afectate au copii și nepoți sănătoși.
• Bărbații și femeile sunt afectați cu aceeași frecvență.
• Boala se manifestă în fiecare generație.

Tulburările autozomal recesive se manifestă clinic numai în stare homozigotă, adică în prezența unei mutații în ambele alele ale unui anumit locus genetic. Următoarele caracteristici sunt caracteristice bolilor cu tip de moștenire autozomal recesiv.

• Nașterea unui copil bolnav din părinți fenotipic sănătoși înseamnă că tatăl și mama sunt heterozigoți pentru gena patologică [un sfert dintre copiii lor vor fi afectați (homozigoți pentru gena patologică), trei sferturi vor fi sănătoși (două sferturi heterozigoți, un sfert homozigoți pentru gena normală)].
• Dacă o persoană cu o boală recesivă se căsătorește cu o persoană cu un genotip normal, toți copiii acesteia vor fi fenotipic sănătoși, dar heterozigoți pentru gena patologică.
• Dacă o persoană bolnavă și un purtător heterozigot se căsătoresc, jumătate dintre copiii lor vor fi bolnavi și jumătate vor fi sănătoși, dar heterozigoți pentru gena patologică.
• Dacă două persoane cu aceeași boală recesivă se căsătoresc, toți copiii lor se vor îmbolnăvi.
• Bărbații și femeile sunt afectați cu aceeași frecvență.
• Indivizii heterozigoți sunt fenotipic normali, dar poartă o copie a genei mutante.

Tulburări legate de cromozomul X. Deoarece genele defecte sunt localizate pe cromozomul X, manifestările clinice și severitatea bolii diferă la bărbați și femei. Femeile au doi cromozomi X, deci pot fi heterozigote sau homozigote pentru gena mutantă, prin urmare, probabilitatea de a dezvolta boala la ele depinde de recesivitatea/dominanța acesteia. Bărbații au un singur cromozom X, așa că, dacă moștenesc o genă patologică, dezvoltă boala în toate cazurile, indiferent de recesivitatea sau dominanța genei defecte.

Următoarele caracteristici sunt caracteristice moștenirii dominante legate de X.

• Bărbații afectați transmit boala tuturor fiicelor lor, dar nu și fiilor lor.
• Femeile heterozigote transmit boala la jumătate dintre copiii lor, indiferent de sexul acestora.
• Femeile homozigote transmit boala tuturor copiilor lor.

Următoarele caracteristici sunt caracteristice moștenirii recesive legate de X.

• Aproape exclusiv bărbații sunt afectați.
• Mutația este întotdeauna transmisă prin intermediul unei mame heterozigote care este fenotipic sănătoasă.
• Un om bolnav nu transmite niciodată boala fiilor săi.
• Toate fiicele unui bărbat afectat vor fi purtătoare heterozigote.
• O femeie purtătoare transmite boala la jumătate dintre fiii ei, niciuna dintre fiicele ei nu va fi bolnavă, dar jumătate dintre ele vor fi purtătoare.

Diagnosticarea ADN directă și indirectă este utilizată pentru diagnosticarea bolilor ereditare monogenice. Metodele de diagnostic direct sunt posibile numai pentru genele clonate cu o secvență nucleotidică cunoscută a ADN-ului codificator de lungime completă. Atunci când se utilizează metode directe (sonde ADN, PCR), obiectul analizei moleculare este gena în sine sau, mai precis, mutația acestei gene, a cărei identificare este obiectivul principal al studiului. Utilizarea acestei abordări este deosebit de eficientă în prezența informațiilor precise despre natura, frecvența și localizarea celor mai frecvente mutații (dominante ca frecvență) ale genelor corespunzătoare. Principalul avantaj al metodei directe este precizia sa diagnostică ridicată, de până la 100%.

Cu toate acestea, există un număr mare de boli ereditare monogenice pentru care nu au fost stabilite mutații sau nu au fost găsite mutații majore (principale, cele mai frecvente) în populațiile studiate. În plus, în aproape toate bolile monogenice, pe lângă mutațiile majore, există numeroase mutații minore (rare). În cele din urmă, există întotdeauna posibilitatea ca pacientul să aibă mutații necunoscute, ceea ce nu permite utilizarea metodelor directe. În astfel de cazuri, se utilizează metode indirecte (indirecte) de diagnostic molecular. Abordarea indirectă se bazează pe detectarea markerilor polimorfici legați de gene, care sunt utilizați pentru a identifica cromozomii care poartă gena mutantă în familiile cu risc crescut, adică părinții și rudele apropiate ale pacientului.

Majoritatea celor mai frecvente defecte monogenice se manifestă sub formă de tulburări metabolice. Prin urmare, grupul științific al OMS a elaborat și recomandat pentru utilizare practică următoarea clasificare a bolilor metabolice ereditare monogene.

• Tulburări ereditare ale metabolismului aminoacizilor.
• Tulburări ereditare ale metabolismului carbohidraților.
• Tulburări ereditare ale metabolismului lipidic.
• Tulburări ereditare ale metabolismului steroizilor.
• Tulburări ereditare ale metabolismului purinelor și pirimidinelor.
• Tulburări ereditare ale metabolismului țesutului conjunctiv.
• Tulburări ereditare ale metabolismului hemului și porfirinelor.
• Tulburări ereditare ale metabolismului globulelor roșii.
• Tulburări ereditare ale metabolismului metalelor.
• Tulburări ereditare ale metabolismului bilirubinei.
• Tulburări ereditare de absorbție în tractul gastrointestinal.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]