Cryptococcosis: cauze, simptome, diagnostic, tratament

Criptococoză- o boală cauzată de un reprezentant al fungilor asemănători drojdiei din genul Cryptoccocus, legată de infecții oportuniste. La persoanele imunocompetente, agentul patogen este localizat în plămâni; în stările imunodeficiente, procesul se generalizează cu implicarea meningelui, rinichilor, pielii și aparatului osos. Criptococoza este legată de bolile marker ale SIDA.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Epidemiologia criptococozei

Ciupercile din genul Cryptoccocus sunt omniprezente și se găsesc constant în mediu. Varianta neoformans se găsește în principal în America de Nord, Europa și Japonia. Varianta gatti este comună în Australia, Vietnam, Thailanda, Cambodgia, Nepal și America Centrală. Ciupercile au fost izolate din lapte, unt, diverse legume și fructe și din aerul interior. Se crede că principala sursă de infecție umană sunt excrementele de porumbel și solul puternic contaminat cu excrementele acestora. Infecția are loc pe calea aerului prin inhalarea unor celule mici de drojdie cu particule de praf, dar în anumite condiții, infecția este posibilă și prin pielea deteriorată, membranele mucoase și pe cale alimentară. Transmiterea intrauterină, precum și transmiterea de la om la om, nu au fost descrise. Având în vedere distribuția largă a criptococului, este în general acceptat că aproape toți oamenii sunt susceptibili la infecție, dar riscul de a dezvolta forme clinice manifeste este foarte mic. Grupurile de risc pentru dezvoltarea formelor clinice exprimate ale bolii includ persoanele cu diverse stări de imunodeficiență.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Ce cauzează criptococoza?

Criptococoza este cauzată de ciuperci asemănătoare drojdiei din genul Cryptoccocus, care include un număr mare de specii, dintre care doar C. neoformans este considerat patogen pentru oameni. Se dezvoltă bine pe majoritatea mediilor nutritive, într-un interval larg de temperatură de la -20 °C la +37 °C. Agentul patogen are o rezistență semnificativă la factorii de mediu și persistă în sol pentru o perioadă lungă de timp.

Există două varietăți de C. neoformans. În Europa și America de Nord, C. neoformans var. neoformans este comun, în timp ce în zonele tropicale și subtropicale, C. neoformans var. gatti este comun. Ambele varietăți sunt patogene pentru oameni. La pacienții cu SIDA, predomină C. neoformans var. neoformans (chiar și în regiunile tropicale, unde anterior era comun doar C. neoformans var. gatti, acum C. neoformans var. neoformans se găsește predominant la pacienții infectați cu HIV). Faza de drojdie a C. neoformans este sferică, rotundă sau ovală, cu o dimensiune medie a celulelor de 8 µm până la 40 µm, putând fi izolate de la același pacient atât varietăți mici, cât și mari. Agentul patogen se reproduce prin înmugurire. Peretele gros al ciupercii este înconjurat de o capsulă de mucopolisaharidă care refractă lumina, a cărei dimensiune variază de la practic nedetectabilă la o grosime egală cu două diametre ale celulei fungice în sine. Este descris fenomenul de filamentare a C. neoformans în secțiuni de țesut cerebral și pulmonar. În cultură se pot forma miceliu și pseudomiceliu. Formele perfecte au hife pe care se formează un număr mare de bazidii laterale și terminale, din care se formează bazidiospori haploizi.

Cea mai frecventă formă în țesuturi sunt celulele rotunde, încapsulate. Deși agentul cauzal al criptococozei are capacitatea de a afecta toate țesuturile corpului, reproducerea are loc în principal în sistemul nervos central. Există mai multe presupuneri care explică neurotropismul acestui parazit. Se crede că serul sanguin uman conține un factor anticriptococic (conform altor surse, unul mai universal - fungistatic), care este absent în lichidul cefalorahidian. Creșterea agentului patogen este facilitată și de prezența unei concentrații mari de tiamină, acid glutamic, carbohidrați, care sunt prezenți în exces în lichidul cefalorahidian. Sistemul nervos central nu are factori de imunitate celulară care să joace un rol principal în limitarea creșterii florei fungice. Cu toate acestea, principalul factor de patogenitate la criptococ este capsula polizaharidă, care promovează introducerea, reproducerea și generalizarea acesteia în organismul infectat. Pe lângă antigenele capsulare, agentul patogen are antigene somatice care au proprietăți de endotoxină a bacteriilor gram-negative. Trebuie menționat că toți antigenii criptococici, în ciuda efectului lor patogen pronunțat, au o imunogenitate scăzută.

Patogeneza criptococozei

Punctul de intrare pentru infecție este tractul respirator. Aerosolul care conține agentul patogen (praf, secreții ale mucoaselor pacientului sau purtătorului), care pătrunde în tractul respirator, duce la formarea unei leziuni primare în plămâni, care la persoanele imunosupresate poate fi o sursă de diseminare hematogenă ulterioară către organe și țesuturi. Se crede că celulele infectante sunt celule mici, non-capsulare, asemănătoare drojdiei, cu un diametru mai mic de 2 μm, capabile să ajungă la alveole cu fluxul de aer. Se presupune că bazidiosporii, datorită dimensiunilor lor mici, pot fi, de asemenea, considerați patogeni. Criptococii pot pătrunde în corpul uman și prin pielea deteriorată, mucoasele și tractul gastrointestinal. La persoanele imunocompetente, boala este latentă, locală și se termină spontan odată cu igienizarea organismului. Un factor care contribuie la dezvoltarea infecției criptococice este imunodeficiența congenitală sau dobândită, în principal a legăturii sale celulare. La persoanele cu status imunitar prezervat, agentul patogen criptococic, după ce a pătruns în plămâni, persistă acolo timp de luni sau ani și numai în condiții modificate (imunosupresie) începe să se multiplice și să se răspândească în organism, afectând diverse țesuturi și organe. O dovadă indirectă a acestei poziții este incidența ridicată a criptococozei la pacienții cu SIDA.

Simptomele criptococozei

Simptomele criptococozei sunt determinate de starea sistemului imunitar al persoanei infectate. Printre formele manifeste se disting o evoluție cronică a infecției la persoane practic sănătoase (meningoencefalită cronică recurentă) și o evoluție acută, adesea fulminantă, la persoanele cu diverse defecte ale sistemului imunitar.

Cursul infecției la persoanele imunocompetente este de obicei latent, simptomele criptococozei sunt nespecifice - dureri de cap, inițial periodice și apoi constante, amețeli, greață, vărsături, iritabilitate, oboseală, pierderi de memorie, tulburări mintale. Ca urmare a creșterii presiunii intracraniene, se manifestă congestia discului optic și simptome de meningism. Din cauza deteriorării nervilor cranieni, acuitatea vizuală poate scădea, pot apărea diplopie, neuroretinită, nistagmus, anizocarie, ptoză, atrofie a nervului optic și paralizie a nervului facial. Temperatura poate fi ușor crescută, dar uneori se observă o stare subfebrilă persistentă; există transpirații nocturne, dureri în piept. La persoanele sănătoase, sunt uneori posibile manifestări din tractul respirator - o tuse ușoară, ocazional cu spută. În multe cazuri, boala este autoeliminată, detectată în principal în timpul examinării radiografice preventive ca efecte reziduale în plămâni. La persoanele fără imunodeficiență, pot apărea leziuni cutanate dacă acestea sunt deteriorate. În general, infecția criptococică la persoanele cu status imunitar normal este benignă, se termină cu recuperare și lasă modificări reziduale, în special după meningoencefalită.

Evoluția criptococozei la persoanele imunosupresate este acută. Cel mai adesea, criptococoza începe cu meningoencefalită acută cu febră și semne de disfuncție cerebrală în creștere rapidă: apatie, ataxie, afectarea stării de conștiență, somnolență, comă. Procesul se generalizează rapid. Pacientul dezvoltă rapid hipotensiune arterială, acidoză cu un dezechilibru în creștere rapidă a parametrilor de perfuzie-ventilație, care este asociat cu implicarea secundară a interstițiului pulmonar în proces. Uneori, leziunea primară este localizată în plămâni, caz în care procesul începe cu apariția unei dureri surde, dureroase în piept, tuse cu spută și striații de sânge. Având în vedere că procesul implică interstițiul țesutului pulmonar, insuficiența respiratorie în creștere rapidă (tahipnee, sufocare, acrocianoză în creștere rapidă) iese în evidență. Radiografiile criptococozei pulmonare relevă infiltrate parenchimatoase izolate, aspectul infiltratelor izolate sub formă de „monede” bine conturate în lobii mijlocii sau inferiori ai plămânului (2-7 cm în diametru) este foarte caracteristic. Însă pot fi găsite și infiltrate mari, neclare, adesea asemănătoare unei leziuni maligne a plămânilor. Cavitățile cazeoase sunt extrem de rare și necaracteristice, dar uneori se găsesc leziuni pulmonare mici, focale, răspândite, asemănătoare tuberculozei miliare. În același timp, calcificarea nu este caracteristică criptococozei, iar fibroza este absentă. La pacienții cu formă generalizată, pielea de pe față, gât, trunchi, membre poate fi afectată sub formă de papule mici, pustule, focare ulcero-vegetative sau defecte ulcerative similare bazaliomului pielii. Ganglionii limfatici nu sunt măriți. În cazul leziunilor diseminate, criptococii pot fi introduși în oasele craniului, coastelor, oaselor tubulare mari. La locul leziunii se detectează umflare și durere, pot apărea așa-numitele abcese reci, ca în tuberculoza oaselor. Examinarea cu raze X, de regulă, vizualizează modificări focale distructive. În criptococoza diseminată, sunt posibile leziuni ale glandelor suprarenale, miocardului, ficatului, rinichilor și prostatei.

Cursul infecției la pacienții cu HIV este unic. Criptococoza SNC reprezintă 60 până la 90% din toate cazurile de criptococoză la pacienții cu HIV. Afectarea SNC se dezvoltă la pacienții cu HIV în stadiul de SIDA pe fondul unei forme generalizate de criptococoză. Reacția termică rareori depășește 39 °C, principalul simptom fiind o durere de cap severă, debilitantă. Simptomele criptococozei se acumulează rapid: greață, vărsături, convulsii, hiperestezie (ușoară, auditivă, tactilă). Semnele de meningită pot fi sau nu detectate. Tabloul clinic al meningitei este similar cu tabloul clinic al meningitei bacteriene. În criptococoza SNC, procesul acoperă membrana meningeală, spațiul subarahnoidian, zonele perivasculare, ceea ce este tipic pentru meningoencefalită. O caracteristică distinctivă a meningoencefalitei criptococice este imaginea caracteristică a lichidului cefalorahidian: este ușor tulbure sau de culoare crem și nu este de natură purulentă; dacă există un număr mare de criptococi în el, poate dobândi un caracter gelatinos. Ca urmare a tuturor acestor modificări ale lichidului cefalorahidian, fluxul de lichid cefalorahidian din ventricule în spațiul subarahnoidian este perturbat, cu dezvoltarea hidrocefaliei ocluzive și a ependimatitei. Leziunile localizate ale SNC pot avea aspectul unui granulom bine definit, asemănător unei gume.

Criptococoza pulmonară la pacienții cu HIV se manifestă însoțită de pierdere în greutate, febră, tuse, uneori cu separarea sputei insuficiente, dispnee, apariția durerii toracice cauzate de afectarea pleurei. Radiologic, se detectează atât infiltrate interstițiale simple, cât și difuze, cu afectarea rădăcinilor pulmonare și uneori prezența revărsatului pleural. În cazul criptococozei pulmonare diseminate, se dezvoltă pneumonie interstițială acută cu acumularea de criptococi în interstițiul alveolar.

Leziunile cutanate cauzate de criptococ la pacienții cu HIV sunt reprezentate de papule pigmentate, pustule, focare ulcero-necrotice. Leziunile cutanate sunt atât locale, cât și difuze.

Pacienții cu HIV prezintă adesea leziuni renale, iar procesul este asimptomatic, dar poate evolua ca pielonefrită cu necroză medulară a rinichilor. Mai mult, după tratamentul primar, prostata poate deveni sursa unei infecții persistente.

Diagnosticul criptococozei

Simptomele criptococozei sunt atât de polimorfe încât diagnosticul diferențial trebuie făcut în funcție de localizarea leziunii și este necesar să se țină cont de faptul că această boală poate reflecta pur și simplu o stare imunosupresoare cauzată de boala de bază sau de factori nefavorabili care duc la imunosupresie sau poate acționa ca un marker pentru infecția cu HIV. Meningita criptococică se diferențiază de meningita tuberculoasă, meningoencefalita virală, procesul metastatic, meningita de diverse origini micotice, meningita bacteriană. Leziunile pulmonare ne obligă să excludem tumora pulmonară, metastazele neoplasmelor maligne, tuberculoza, sarcomul. Leziunile cutanate în criptococoză, datorită naturii lor non-patognomonice, necesită excluderea sifilisului, tuberculozei cutanate, cancerului cutanat bazocelular. Leziunile osoase trebuie distinse de osteomielită, periostită de origine bacteriană sau tuberculoasă.

Diagnosticul criptococozei se bazează pe un set de date clinice și de laborator. La pacienții cu infecție cu HIV, dacă se dezvoltă meningoencefalită și meningită, este întotdeauna indicată examinarea pentru criptococoză, deoarece acest agent patogen este una dintre principalele cauze ale afectării SNC la acești pacienți. Metodele de diagnostic de laborator includ examinarea microscopică a preparatelor colorate cu cerneală din lichidul cefalorahidian, spută, puroi, alte secreții biologice și țesuturi corporale. Este posibilă detectarea antigenului C. neoformans utilizând reacția de aglutinare cu latex în aceleași medii biologice.

Diagnosticul se pune prin găsirea celulelor de drojdie înmugurite, înconjurate de o capsulă transparentă, atunci când sunt colorate cu cerneală indiană. Diagnosticul poate fi confirmat prin obținerea unei culturi pure și identificarea agentului patogen, deoarece C. neoformans este ușor de izolat din sângele pacienților cu SIDA.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Tratamentul criptococozei

În cazul dezvoltării meningitei criptococice la persoanele fără infecție cu HIV, se recomandă administrarea de amfotericină B intravenos 0,7-1,0 mg/kg o dată pe zi, în combinație cu flucitozină intravenos 25 mg/kg de 4 ori pe zi, timp de 2 săptămâni, apoi fluconazol oral 0,4 g o dată pe zi, timp de 10 săptămâni, apoi terapia de întreținere este prescrisă cu fluconazol oral, timp de 6-12 luni, 0,2-0,4 g o dată pe zi sau intraconazol oral 0,2 g de 2 ori pe zi sau amfotericină B intravenos 1 mg/kg de 1-3 ori pe săptămână. Pe fondul infecției cu HIV se prescrie: amfotericină B intravenos 0,7-1,0 mg/kg o dată pe zi în combinație cu flucitozină intravenos 25 mg/kg de 4 ori pe zi - 3 săptămâni, apoi fluconazol se prescrie oral 0,4 g o dată pe zi - 10 săptămâni, apoi tratamentul de întreținere al criptococozei se utilizează cu fluconazol oral 0,2 g o dată pe zi, pe viață. Criptococoza pulmonară fără infecție cu HIV se tratează cu fluconazol oral 0,2-0,4 g o dată pe zi, timp de 3-6 luni. În caz de criptococoză pulmonară pe fondul infecției cu HIV, se indică fluconazol oral 0,2-0,4 g o dată pe zi sau itraconazol oral 0,2 g de 2 ori pe zi, pe viață.