Sindrom hiper-IgM tip 1 legat de X (HIGM1)

Sindromul hiper-IgM legat de X tip 1 (HIGM1) este cea mai frecventă formă a bolii, reprezentând aproximativ 70% din cazurile de sindrom hiper-IgM.

În urmă cu mai bine de 10 ani, a fost descoperită o genă ale cărei mutații duc la dezvoltarea formei HIGM1 a bolii. În 1993, au fost publicate rezultatele muncii a cinci grupuri de cercetare independente, arătând că mutațiile din gena ligandului CD40 (CD40L) sunt un defect molecular care stă la baza formei X-linkate a sindromului hiper-IgM. Gena care codifică proteina gp39 (CD154) - CD40L, este localizată pe brațul lung al cromozomului X (Xq26-27). Ligandul CD40 este exprimat pe suprafața limfocitelor T activate.

Până în prezent, au fost descoperite peste 100 de mutații unice în gena CD40L. Mutațiile apar în întreaga genă. Unele mutații pot exprima cantități mici de CD40L, ceea ce provoacă un fenotip clinic mai ușor al bolii. O gamă largă de manifestări infecțioase la pacienții cu XHIGM este explicată prin imunodeficiența combinată. Defectul în formarea anticorpilor este o consecință directă a interacțiunii afectate a perechii de receptori CD40-CD40L, ceea ce duce la o transmitere deficitară a semnalului prin limfocitele B CD40 și sinteza IgG. Defectul celular, din cauza căruia este afectată rezistența antiinfecțioasă la agenții patogeni intracelulari, se dezvoltă infecții oportuniste și este afectată maturarea limfocitelor T, este cauzat de interacțiunea afectată a limfocitelor T cu celulele prezentatoare de antigen (APC). Este probabil ca nivelurile de IgM la pacienți să crească odată cu vârsta, în special în cazurile cu inițiere tardivă a terapiei de substituție, reflectând stimularea antigenică cronică mai degrabă decât o consecință directă a unui defect molecular.

Simptomele sindromului hiper-IgM legat de X de tip 1 (HIGM1)

Primele manifestări clinice ale HIGM1 pot include infecții cu diverse localizări.

Ca și în cazul altor defecte de producție de anticorpi, tabloul clinic al HIGMI este dominat de infecții bacteriene repetate. Implicarea diferitelor părți ale sistemului bronhopulmonar și ale organelor ORL este observată cu cea mai mare frecvență. Pneumoniile repetate se caracterizează printr-o tendință spre o evoluție prelungită, un răspuns insuficient la terapia antibacteriană standard.

În plus, spectrul infecțios include Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidia, Mycobacterias, adică infecții oportuniste caracteristice defectelor celulare. Se observă și infecții virale și fungice. Aproximativ o treime dintre pacienții cu hiper-IgM sunt diagnosticați cu imunodeficiență atunci când pacientul dezvoltă pneumonie cu pneumocystis la vârsta de 1 an.

Caracteristică pentru sindromul XHIGM este implicarea tractului gastrointestinal în procesul infecțios, cu leziuni ulcerative ale diferitelor sale secțiuni. Diareea, care se dezvoltă la 50% dintre pacienți, poate fi atât acută, cât și cronică și este adesea cauzată de infecția cu criptosporidioză. O incidență ridicată a colangitei sclerozante, o complicație severă și adesea fatală a sindromului ginep-IgM legat de cromozomul X, este, de asemenea, asociată cu această infecție. O incidență ridicată a tumorilor hepatice și ale tractului biliar este, de asemenea, caracteristică pacienților cu XHIGM. În mod normal, CD40 nu este exprimat de epiteliul biliar, iar exprimarea sa are loc în timpul inflamației și infecției. Absența legării CD40 a celulelor epiteliale biliare de ligandul CD40 duce la proliferarea lor necontrolată. Afectarea hepatică la acest grup de pacienți poate fi identificată ca una dintre cele mai severe complicații care determină evoluția și prognosticul bolii.

Printre infecțiile SNC la pacienții cu sindrom hiper-IgM se observă meningoencefalita cauzată de enterovirusuri și toxoplasmă.

Cea mai frecventă manifestare non-infecțioasă a bolii este neutropenia. Neutropenia, cu stomatită recurentă, apare în 50% din cazurile de sindrom hiper-IgM legat de cromozomul X. La unii pacienți, evoluția neutropeniei este severă, cu recidive frecvente, în timp ce la alții este intermitentă. Geneza neutropeniei în cazul XH1GM nu este complet clară, nu se detectează autoanticorpi anti-neutrofile și nu există o corelație clară între varianta mutației din gena ligandului CD40 și dezvoltarea neutropeniei. Neutropenia este detectată și la pacienții infectați cu infecția cu parvovirusul B19. Limfocitele B, celulele epiteliale timice și, eventual, altele (celule din micromediul măduvei osoase) secretă factorul de stimulare a coloniilor de granulocite ca răspuns la stimularea receptorului CD40, dar acest lucru nu explică absența neutropeniei la pacienții rămași cu deficit de ligand CD40.

Tulburările autoimune sunt o manifestare caracteristică a sindromului hiper-IgM. Printre complicațiile autoimune, frecvența colitei ulcerative nespecifice și a colangitei sclerozante este ridicată. Citopeniile imune, artrita seronegativă, nefrita,

Forma X-linkată a sindromului HI-IgM este caracterizată prin limfadenopatie, în unele cazuri semnificativă, hepatosplenomegalie. Ganglionii limfatici ai pacienților cu deficit de CD40L sunt caracterizați prin tulburări structurale, subdezvoltare sau absența centrelor germinale, ceea ce se explică prin interacțiunea ineficientă CD40-CD40L în zonele exgrafoliculare și, ca urmare, prin recrutarea deficitară a celulelor progenitoare din centrul terminal.

Diagnosticul sindromului hiper-IgM legat de X tip 1 (HIGM1)

Din punct de vedere imunologic, pacienții cu mutații CD40L se caracterizează printr-o scădere bruscă a nivelului seric de IgG, IgA, IgE, cu niveluri normale sau ridicate de IgM.

Numărul de limfocite B circulante și subpopulațiile majore de limfocite este normal, deși populația de limfocite B cu memorie IgDCD27+ la acești pacienți este semnificativ redusă. În majoritatea cazurilor, răspunsul proliferativ la anticorpii anti-CD3 și FHA nu este afectat, testele cutanate cu antigene bacteriene și fungice sunt pozitive. Funcția receptorului CD40 al limfocitelor B în forma X-linkată a hiper-IgM este păstrată, ceea ce este demonstrat in vitro prin capacitatea limfocitelor din sângele periferic de a produce IgG și IgE atunci când sunt incubate cu anticorpi anti-CD40 sau CD40L solubil în prezența citokinelor. La pacienții cu forma X-linkată, exprimarea CD40L de către limfocitele CD4+ activate este absentă sau redusă brusc (rareori), ceea ce reprezintă un criteriu de diagnostic pentru forma X-linkată a hiper-IgM.

Tratamentul sindromului hiper-IgM legat de cromozomul X tip 1 (HIGM1)

Dacă pacientul are sub 8 ani, în absența manifestărilor infecțioase grave și în prezența unui donator optim, transplantul de celule stem din măduvă osoasă este tratamentul de elecție. Terapia conservatoare pentru XHIGM constă în înlocuirea profilactică cu preparate intravenoase de imunoglobuline (DIGI) în doze de 400-600 mg/kg pe lună.

Nivelul IgG pre-transfuzie la pacienți trebuie menținut la 500 mg/dl. Controlul infecțiilor se realizează prin menținerea unor niveluri serice normale de IgG și prin terapie antibacteriană. Copiii mici sunt deosebit de susceptibili la pneumonia cu Pneumocystis și la dezvoltarea pneumoniei și, prin urmare, trebuie să primească profilaxie cu trimetprim/sulfametoxazol (Biseptol). Pacienților cu neutropenie li se prescriu preparate cu factori de stimulare a coloniilor care conțin granule (Granocyte, Neurogen). În cazul complicațiilor autoimune severe, în terapie sunt incluse glucocorticosteroizi, medicamente imunosupresoare și imunoglobulină intravenoasă în doze mari (1-5 g/kg). Pentru a preveni dezvoltarea afectărilor hepatice și ale tractului biliar, este necesară o monitorizare atentă a stării acestora, inclusiv examinare ecografică regulată și, dacă este necesar, biopsie hepatică. Deoarece dezvoltarea colangitei cronice la acești pacienți este asociată cu criptosporidioza, este necesar să se excludă posibilele surse de infecție, adică să se bea apă fiartă sau filtrată.

Prognosticul sindromului hiper-IgM legat de X de tip 1 (HIGM1)

Prognosticul pe termen lung al XHIGM rămâne slab. Un studiu european multicentric a arătat că doar 20% dintre pacienți supraviețuiesc până la vârsta de 25 de ani. Cauzele decesului includ infecțiile cu debut precoce, bolile hepatice și procesele tumorale. Prin urmare, tratamentul optim pentru acești pacienți este transplantul de măduvă osoasă de la o rudă cu compatibilitate HLA, un donator identic neînrudit sau un sânge din cordonul ombilical parțial compatibil. Deși rapoartele timpurii privind transplantul de măduvă osoasă la acești pacienți au fost foarte încurajatoare, rezultatele unui studiu recent efectuat pe un grup de pacienți cu XHIM transplantați în centre europene au arătat o rată de supraviețuire de doar 68%.