Semnificația clinică a disfuncției endoteliale la copiii cu bronșită obstructivă recurentă și astm bronșic

Astmul bronșic (AB) este una dintre cele mai frecvente boli ale copilăriei. Studiile epidemiologice din ultimii ani indică faptul că 5 până la 10% dintre copii suferă de această boală, iar această cifră crește în fiecare an. Creșterea mortalității cauzate de astmul bronșic și numărul de spitalizări în instituțiile pediatrice reprezintă, de asemenea, o preocupare serioasă. În ultimii ani, disfuncția endotelială a fost de mare interes pentru cercetătorii care studiază mecanismele dezvoltării astmului bronșic. Endoteliul este un monostrat de celule activ metabolic, extrem de specializat, care căptușește toate vasele corpului uman. Celulele endoteliale, răspunzând în mod specific la diverse semnale moleculare, îndeplinesc o varietate de funcții, inclusiv transport, barieră, participă la metabolismul matricei extracelulare, biosinteza diferitelor citokine, angiogeneză, reglează procesele de coagulare a sângelui, tonusul vascular și reacțiile imuno-inflamatorii, participă la producerea și metabolismul oxidului nitric. Endoteliul participă la reglarea tonusului vascular sistemic și pulmonar prin formarea și eliberarea de substanțe vasodilatatoare și vasoconstrictoare, în special endotelina-1 și factorul de relaxare dependent de endoteliu - oxidul nitric (NO). Disfuncția endoteliului, care apare sub influența agenților nocivi (mecanici, infecțioși, metabolici, complexe imune etc.), schimbă brusc direcția activității sale endocrine în sens invers: se formează vasoconstrictori, endoteline, coagulante. Disfuncția endoteliului perturbă raportul dintre NO (agent antiplachetar, anticoagulant, vasodilatator) și peroxinitrat - un metabolit al NO, ceea ce crește nivelul stresului oxidativ, ceea ce duce la diverse reacții fiziopatologice. În ultimul deceniu, cercetătorii au subliniat efectul nociv al citokinelor proinflamatorii (IL-1-β, TNF-a, IL-8 etc.) asupra endoteliului vascular, declanșând o cascadă de procese, de la vasoconstricție locală și eliberarea factorilor de creștere până la procese de remodelare a peretelui vascular. În acest sens, problema relației dintre activarea imuno-inflamatorie și starea endoteliului vascular la pacienții cu astm bronșic prezintă un interes deosebit. Disfuncția endotelială este considerată unul dintre posibilele mecanisme patogenetice pentru dezvoltarea astmului bronșic. Din punct de vedere morfologic, pacienții cu astm bronșic prezintă o creștere a secțiunii transversale a stratului submucosal al vaselor de sânge, o creștere a numărului de vase din pereții tractului respirator și o îngroșare a intimei. Elemente similare de remodelare sunt detectate deja în copilărie, pe fondul unei evoluții ușoare a astmului bronșic.

Mecanismele disfuncției endoteliale și ale remodelării vasculare în tractul respirator sunt încă puțin înțelese, ceea ce a servit drept o condiție prealabilă pentru studiul nostru.

Scopul lucrării a fost studierea funcției endoteliului la copiii cu bronșită obstructivă recurentă și astm bronșic în perioada de exacerbare și remisie.

Au fost examinați în total 147 de copii bolnavi cu vârste cuprinse între 1 și 17 ani. Conform formelor nozologice și severității bolii, copiii au fost împărțiți în grupe: pacienți cu bronșită obstructivă recurentă (grupa 1), astm bronșic intermitent (grupa 2), astm bronșic persistent de grad ușor (grupa 3), astm bronșic persistent de severitate moderată sau severă (grupa 4) în timpul unei exacerbări a bolii (respectiv subgrupele 1A, 2A, 3A, 4A) și în perioada de remisie (respectiv subgrupele 1B, 2B, 3B, 4B).

Nivelul de endotelină-1 (ET-1) din sânge a fost determinat prin metoda imunoenzimatică utilizând reactivi standard de la DRG (SUA). NO din sânge a fost determinat prin nivelul metaboliților finali (nitriți (NO2) / nitrați (NO3)) prin metoda calorimetrică utilizând reactivi Griess. Ecocardiografia Doppler a inimii și vaselor de sânge a fost efectuată pe un aparat cu ultrasunete AU 3 Partner de la Esaote Biomedica (Italia) cu măsurarea presiunii medii în artera pulmonară conform Kitobataka. Grupul de control a inclus 13 copii practic sănătoși de aceeași vârstă, fără semne de boli acute sau cronice.

Analiza statistică a datelor a fost efectuată utilizând pachetele statistice Excel pentru Windows și Statistica 7.0 pentru Windows.

Având în vedere lipsa datelor privind semnificația nivelurilor indicatorilor selectați pentru studiu la copiii sănătoși, copiii din grupul de control au fost examinați pentru a determina parametrii normativi.

Perioada de exacerbare a astmului bronșic și a bronșitei obstructive recurente a fost caracterizată prin tulburări de ventilație pulmonară de severitate variabilă. După cum se știe, tulburările de ventilație duc la dezvoltarea hipoxiei alveolare, care nu poate decât să afecteze starea funcției endoteliale.

La evaluarea parametrilor în perioada de exacerbare, nivelul factorului vasoconstrictor ET-1 a crescut semnificativ în toate grupurile și a fost cel mai ridicat în grupul de copii cu astm bronșic sever și moderat (subgrupul 4A). Evoluția bolii în subgrupul 4A a fost caracterizată prin tulburări de ventilație pronunțate de tip obstructiv, care au dus la hipoxie alveolară, care este un inductor puternic al ET-1. Pe lângă rolul inductor al hipoxiei, acest grup de pacienți este caracterizat prin reacții imunopatologice pronunțate atât ca intensitate, cât și ca durată a evoluției, care contribuie, de asemenea, la o eliberare mai mare de ET-1 de către endoteliul vascular.

Analiza efectuată a comparațiilor multiple prin metoda Kruskal-Wallis a relevat un criteriu H extrem de semnificativ (H = 38,02, p = 0,0001), ceea ce permite afirmarea că caracteristicile statistice ale nivelurilor de ET-1 la pacienții din diferite subgrupuri în perioada de exacerbare diferă semnificativ unele de altele, iar nivelul acestora depinde de apartenența pacientului la un anumit subgrup. Întrucât pacienții au fost împărțiți în grupuri în funcție de severitatea bolii, putem vorbi despre prezența unei relații între nivelul de ET-1 și severitatea bolii.

Astfel, în subgrupul 1A, disfuncția endotelială a fost caracterizată printr-o creștere moderată a nivelurilor de ET-1 și o scădere a nivelurilor de nitrați și nitriți în sânge. La pacienții din subgrupurile 2A și 3A (astm bronșic ușor), pe fondul unei creșteri moderate a nivelurilor de ET-1 (0,1-0,13 ng/ml), s-a observat o scădere sigură a nivelurilor de nitriți (4,44-4,64 μmol/l) față de control și egalizarea indicatorilor metabolismului NO datorită unei creșteri relative a nivelurilor de nitrați (31,54-33,48 μmol/l). Acest dezechilibru poate fi considerat prognostic nefavorabil datorită faptului că o creștere a nivelurilor de nitrați este asociată cu creșterea peroxidării lipidice, radicali liberi extrem de activi și o creștere a activității sintazei NO inductibile (iNOS) în mușchii netezi vasculari și macrofage. La pacienții din subgrupul 4A cu astm bronșic sever, dezechilibrul a fost și mai pronunțat: pe fondul unui nivel ridicat de ET-1 (până la 0,2 ng/ml), s-a observat o inhibare mai pronunțată a sintazei endoteliale NO (eNOS), manifestată printr-o scădere a nivelului de nitriți (6,19 μmol/l) și o activare pronunțată a iNOS, ceea ce a dus la o creștere a nivelului de nitrați și a metaboliților totali de NO față de grupul de control.

Pentru a determina prezența unei relații funcționale între nivelul ET-1 și indicatorii care caracterizează evoluția bolilor pulmonare obstructive cronice, a fost utilizată o procedură de regresie liniară multiplă cu excluderea treptată a variabilelor nesemnificative. În urma analizei, a fost obținut un model matematic:

ET-1 = -0,00368+(0,0142 x durata bolii) + (0,00532 x PLA), cu R = 0,672; R2 = 0,525; dbf = 2; F = 8,408; p = 0,001.

Coeficientul de regresie multiplă R reflectă prezența unei relații statistic semnificative între nivelul ET-1 și variabilele independente (durata bolii), precum și presiunea medie a arterei pulmonare (PLA). Totodată, coeficientul de determinare R2 permite afirmarea că creșterea nivelului ET-1 cu 52,5% se datorează unei modificări a nivelului variabilelor independente ale acestei ecuații, și anume durata bolii (p = 0,008) și PLA (p = 0,022).

Evaluând metabolismul NO prin intermediul metaboliților săi finali (nitriți, nitrați) la copiii din subgrupuri, se poate observa că acesta s-a modificat în direcții diferite. La pacienții din subgrupul 1A cu exacerbare a bronșitei obstructive recurente, s-a observat o scădere a nivelului metaboliților NO - atât nitriți, cât și nitrați - ceea ce a indicat o deficiență a funcției endoteliale dependente de NO, cu cea mai pronunțată scădere a nivelului de nitriți. În stadiul actual, nivelul de nitriți din sânge este considerat un predictor al activității eNOS endoteliale. Aceasta indică o inhibare pronunțată a eNO sintetazei, un răspuns slab al iNO.

În perioada de remisie, nivelul ET-1 în toate grupurile a rămas moderat crescut în intervalul 0,05-0,15 ng/ml comparativ cu grupul de control și a fost cel mai crescut în subgrupul 4B până la 0,15 ng/ml. Astfel de niveluri de ET-1 indică faptul că subgrupul 4B, comparativ cu alte subgrupuri, păstrează cel mai ridicat metabolism al factorilor vasoconstrictori (ET-1) în endoteliul vascular. Acest lucru se poate datora faptului că pacienții cu astm bronșic sever păstrează modificări obstructive latente în funcția respirației externe, hipoxie alveolară, care stimulează cea mai mare eliberare de ET-1 de către celulele endoteliale.

Criteriul Kruskal-Wallis de înaltă semnificație H (H = 34,68, ^ = 0,0001), stabilit ca urmare a comparațiilor multiple, permite afirmarea că caracteristicile statistice ale indicatorilor ET-1 ai diferitelor subgrupuri diferă semnificativ unele de altele, iar nivelul acestora depinde de apartenența pacientului la un grup sau altul. Astfel, ca și în perioada de exacerbare, putem vorbi despre prezența unei legături între nivelul ET-1 și severitatea bolii.

O analiză suplimentară a corelației dintre nivelul ET-1 și indicatorii evoluției bolilor pulmonare obstructive cronice a relevat prezența unei relații directe fiabile între nivelul ET-1 și PLA (r = +0,38, p < 0,014) la pacienții aflați în perioada de remisie.

Metabolismul NO în grupurile studiate se comportă diferit. În grupul de copii cu bronșită obstructivă recurentă (subgrupul 1B), se observă o creștere a nivelului de nitriți din sânge la 5,48 μmol/l, deși acesta rămâne redus în comparație cu grupul de control, și o creștere semnificativă a nivelului de nitrați la 41,45 μmol/l, ceea ce poate fi considerat un răspuns compensatoriu la deficitul endotelial de NO. În grupurile de copii cu astm bronșic ușor, s-a observat o creștere moderată a nitriților la 5,6-6,45 μmol/l (care este mai mică decât în grupul de control). Aceasta poate fi considerată o creștere a activității eNOS și efectul protector al metaboliților NO. Cel mai pronunțat dezechilibru în metabolismul NO a fost observat la copiii din subgrupul 4B, care s-a manifestat printr-o scădere a nivelului de nitriți în comparație cu faza de exacerbare și o creștere a nivelului de nitrați. Aceste date pot indica o supresie pronunțată a eNOS chiar și în timpul remisiunii și o activitate patologică persistentă a iNOS.

Ca urmare a cercetării efectuate, se pot trage următoarele concluzii.

La copiii cu bronșită obstructivă recurentă și astm bronșic, au fost detectate modificări ale nivelurilor factorilor dependenți de endoteliu (metaboliți ET-1 și NO) în funcție de stadiul și severitatea bolii.

În faza acută a bolii, pacienții din toate subgrupurile au prezentat modificări unidirecționale sub forma unei creșteri a nivelului de ET-1, cele mai pronunțate modificări fiind observate la pacienții cu astm bronșic sever și moderat, până la un nivel de 0,2 ng/ml.

A fost demonstrată existența unei relații funcționale între nivelul ET-1 și indicatorii care caracterizează evoluția bolii pulmonare obstructive cronice (durata bolii) și nivelul presiunii medii în artera pulmonară la pacienții cu bronșită obstructivă recurentă și astm bronșic în timpul unei exacerbări a bolii.

Modificările nivelurilor metaboliților NO (nitrați, nitriți) au fost de natură multidirecțională, sub forma unei scăderi persistente a nitriților în fazele de exacerbare și remisie și a unei creșteri a nivelului de nitrați, în principal în astmul bronșic sever.

La pacienții cu bronșită obstructivă recurentă și astm bronșic, a fost evidențiată prezența disfuncției endoteliale, mai pronunțată la pacienții aflați în stadiul acut, manifestată sub formă de vasoconstricție, creșterea nivelului mediu de PLA și a nivelului de ET-1, a cărui sinteză a fost indusă de hipoxie și reacții patoimunologice. În același timp, un nivel scăzut al metabolitului NO (nitrit) este asociat cu inhibarea sintetazei NO endoteliale, iar o creștere a nivelului de nitrați este asociată cu producerea de NO patogen (NO inductibil), care ar putea servi drept factor care duce la distrugerea endoteliului și menținerea procesului patologic în plămâni.

VV Polyakov, Prof. A. S. Senatorava. Semnificația clinică a disfuncției endoteliale la copiii cu bronșită obstructivă recurentă și astm bronșic // Jurnalul Medical Internațional nr. 4 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]