Tulburări ale metabolismului aminoacizilor cu lanț ramificat

Valina, leucina și izoleucina sunt aminoacizi cu lanț ramificat; deficitul enzimelor implicate în metabolismul lor duce la acumularea de acizi organici cu acidoză metabolică severă.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Boala siropului de arțar

Acestea sunt un grup de tulburări autozomal recesive cauzate de deficiența uneia sau mai multor subunități ale decarboxilazei active în a doua etapă a catabolismului aminoacizilor cu lanț ramificat. Deși relativ rare, au o incidență semnificativă în rândul Amish și Mennoniților (probabil 1/200 nașteri).

Simptomele includ un miros corporal caracteristic, asemănător siropului de arțar (în special puternic în cazul cerumenului) și o boală severă în primele zile de viață, care începe cu vărsături și letargie și progresează spre convulsii, comă și deces dacă nu este tratată. Pacienții cu forme ușoare ale bolii pot dezvolta simptome doar atunci când sunt stresați (de exemplu, infecție, intervenție chirurgicală).

Modificările biochimice includ cetonemie și acidemie marcate. Diagnosticul se bazează pe niveluri plasmatice crescute ale aminoacizilor cu lanț ramificat (în special leucină).

În faza acută, poate fi necesară dializa peritoneală sau hemodializa cu hidratare intravenoasă simultană și nutriție (inclusiv glucoză în doze mari). Tratamentul pe termen lung implică restricția alimentară a aminoacizilor cu lanț ramificat; cu toate acestea, sunt necesare cantități mici pentru un metabolism normal. Tiamina este un cofactor pentru decarboxilare, iar unii pacienți răspund la doze mari de tiamină (până la 200 mg administrată oral o dată pe zi).

Acidemie izovalerică

A treia etapă în metabolismul leucinei este conversia izovaleril-CoA în 3-metilcrotonil-CoA, etapa de dehidrogenare. Deficiența acestei dehidrogenaze duce la niveluri crescute de acid izovaleric, așa-numitul sindrom al „picioarelor transpirate”, deoarece acidul izovaleric acumulat miroase a transpirație.

Simptomele formei acute se dezvoltă în primele zile de viață și includ aport alimentar scăzut, vărsături și insuficiență respiratorie, pe măsură ce pacientul dezvoltă acidoză metabolică cu deficit anionic profund, hipoglicemie și hiperamonemie. Se dezvoltă adesea supresia măduvei osoase. Forma cronică intermitentă se poate manifesta să nu se manifeste timp de luni sau chiar ani.

Diagnosticul se bazează pe detectarea unor niveluri crescute de acid izovaleric și metaboliți ai acestuia în sânge sau urină. În forma acută, tratamentul include rehidratare intravenoasă și nutriție parenterală (inclusiv glucoză în doze mari) și măsuri de creștere a excreției de acid izovaleric; glicina și carnitina pot crește excreția acestuia. Dacă aceste măsuri sunt insuficiente, pot fi necesare transfuzii de schimb și dializă peritoneală. Tratamentul pe termen lung include restricția leucinei din dietă și suplimentarea continuă cu glicină și carnitină. Prognosticul este excelent în cazul tratamentului.

Acidemie propionică

Deficiența de propionil-CoA carboxilază, enzima responsabilă de transformarea acidului propionic în malonat de metil, duce la acumularea de acid propionic. Simptomele apar în primele zile sau săptămâni de viață și includ lipsa poftei de mâncare, vărsături și insuficiență respiratorie din cauza unui deficit anionic profund, acidoză metabolică, hipoglicemie și hiperamonemie. Pot apărea convulsii, iar supresia măduvei osoase este frecventă. Stresul fiziologic poate precipita atacuri repetate. Pacienții pot dezvolta ulterior retard mintal și disfuncții neurologice. Acidemia propionică poate face parte, de asemenea, din tulburarea deficitului multiplu de carboxilază, deficitului de biotină sau deficitului de biotinidază.

Diagnosticul este sugerat de nivelurile crescute ale metaboliților acidului propionic, inclusiv citrat și tiglat de metil, și ale conjugaților lor de glicină în urină și sânge și confirmat prin măsurarea activității propionil-CoA carboxilazei în leucocite sau fibroblaste cultivate. Tratamentul acut include hidratare intravenoasă (inclusiv glucoză în doze mari) și nutriție parenterală; carnitina poate fi utilă. Dacă aceste măsuri sunt insuficiente, poate fi necesară dializa peritoneală sau hemodializa. Tratamentul pe termen lung include restricția alimentară a aminoacizilor precursori și a acizilor grași cu lanț extins și, eventual, suplimentarea continuă cu carnitină. Unii pacienți răspund la doze mari de biotină, deoarece aceasta este un cofactor pentru propionil-CoA și alte carboxilaze.

Acidemie metilmalonică

Această tulburare rezultă din deficitul de metilmalonil-CoA mutază, care transformă metilmalonil-CoA (un produs al carboxilării propionil-CoA) în succinil-CoA. Adenosilcobalamina, un metabolit al vitaminei B12, este un cofactor; deficitul său poate provoca, de asemenea, acidemie metilmalonică (precum și homocistinurie și anemie megaloblastică). Se produce acumularea de acid metilmalonic. Vârsta de debut, manifestările clinice și tratamentul sunt similare cu cele ale acidemiei propionice, cu excepția faptului că la unii pacienți poate fi eficientă cobalamina în locul biotinei.