Disfuncția endotelială la pacienții cu psoriazis și statine

Psoriazisul este una dintre cele mai importante probleme medicale și sociale ale dermatologiei moderne. Importanța acestei boli se datorează frecvenței sale populaționale ridicate (2-3%), manifestărilor sistemice, rezistenței la terapia tradițională și scăderii semnificative a calității vieții pacienților.

Psoriazisul este o dermatoză cronică recidivantă de natură multifactorială, caracterizată prin hiperproliferare și diferențiere deficitară a celulelor epidermice, reacție inflamatorie la nivelul dermului. Boala se caracterizează prin leziuni articulare frecvente și posibila implicare a altor organe în procesul patologic (inimă și vase de sânge, ochi, intestine, rinichi). Atenția sporită acordată acestei boli se datorează nu numai proporției mari de dermatoze printre alte boli de piele, ci și creșterii morbidității, cazurilor mai frecvente de evoluție severă, afectării tinerilor, invalidității precoce a pacienților.

Psoriazisul este considerat în prezent o boală inflamatorie a pielii mediată imun. Mecanismele imunologice de dezvoltare sunt de tip Th-1, răspunsul celular fiind însoțit de exprimarea interferonului (IFN) y, a factorului de necroză tumorală (TNF) a, producerea de interleukine (IL) 1, 2, 6, 8, 17 etc.

Pacienții cu diverse boli imunomediate, inclusiv psoriazis, prezintă un risc ridicat de a dezvolta comorbidități „sistemice”, cum ar fi bolile cardiovasculare (BCV), obezitatea, diabetul, limfomul, scleroza multiplă. Aproape jumătate dintre pacienții cu psoriazis cu vârsta peste 65 de ani au 2-3 boli comorbide. În psoriazis, bolile cardiovasculare concomitente sunt mai frecvente decât în populația generală (aproape 39% dintre pacienți) - hipertensiune arterială (de 1,5 ori mai des), cardiopatie ischemică etc. La 14% dintre pacienții tineri cu psoriazis, se înregistrează patologie cardiovasculară concomitentă sub forma diferitelor tulburări de ritm, anomalii cardiace minore (prolaps de valvă mitrală, corzi situate anormal), hipertensiune arterială.

Un studiu amplu privind prevalența bolilor cardiovasculare a inclus 130.000 de istoricuri de caz ale pacienților cu psoriazis. În psoriazisul sever, hipertensiunea arterială a fost constatată la 20% (în grupul de control - 11,9%), diabetul zaharat la 7,1% (în grupul de control - 3,3%), obezitatea la 20,7% (în grupul de control - 13,2%), hiperlipidemia la 6% dintre pacienți (în grupul de control - 3,3%). În psoriazis, se observă un procent mai mare de fumători - 30,1% (în grupul de control - 21,3%). În dermatozele mai ușoare, diferențele față de grupul de control au fost mai puțin pronunțate, dar au păstrat semnificația statistică. Date similare au fost obținute în analiza pacienților cu psoriazis în studiul EXPRESS-II cu infliximab. Incidența diabetului zaharat a fost de 9,9%, hipertensiunea arterială - 21,1%, hiperlipidemia - 18,4%, ceea ce depășește semnificativ indicatorii din populația generală. Au fost identificate mai multe mecanisme de creștere a presiunii arteriale în psoriazis. În primul rând, s-a observat o producție mai mare de endotelină-1, un factor vasoconstrictor puternic, de către keratinocite. În al doilea rând, nivelurile crescute de oxidare a radicalilor liberi în psoriazis duc la afectarea funcției endoteliale și la lipsa biodisponibilității.

Oamenii de știință europeni, pe baza datelor retrospective, susțin că psoriazisul este un factor de risc independent pentru infarctul miocardic. Mai mult, cel mai mare risc de infarct miocardic se întâlnește la pacienții tineri cu manifestări severe de psoriazis. O creștere cu 50% a riscului de deces din cauza bolilor cardiovasculare a fost observată la tinerii care suferă de psoriazis. Speranța de viață a acestor pacienți este mai scurtă decât cea a persoanelor sănătoase: cu 3,5 ani pentru bărbați și cu 4,4 ani pentru femei.

Psoriazisul este însoțit de o creștere a ritmului cardiac atât ziua, cât și noaptea, conform monitorizării Holter, aritmie supraventriculară. În cazurile severe de psoriazis, se dezvoltă o stare de hipercoagulare.

Trombocitele aderă la celulele endoteliale activate, secretă o serie de citokine proinflamatorii, creând baza pentru formarea timpurie a unei plăci aterosclerotice în psoriazis.

Se presupune că dezvoltarea afecțiunilor comorbide se bazează cel mai probabil pe patogeneza comună a bolilor asociate și nu depinde de factori economici, accesul la îngrijiri medicale etc. Inflamația joacă un rol cheie în patogeneza multor boli sistemice inflamatorii cronice, inclusiv psoriazisul, artrita reumatoidă, lupusul eritematos sistemic și în dezvoltarea aterosclerozei. În doctrina modernă a psoriazisului, un rol patogenetic semnificativ este acordat inflamației cronice, care, împreună cu „componenta” patogenetică imunopatologică (natura imunopatologică a inflamației), duce la tulburări metabolice și vasculare.

Conform studiilor clinice, psoriazisul în sine poate fi un factor de risc pentru ateroscleroză, ceea ce este în concordanță cu ideea binecunoscută a rolului inflamației sistemice cronice în dezvoltarea bolilor. Studiile clinice și experimentale au arătat că rolul cheie în dezvoltarea aterosclerozei și psoriazisului este jucat în principal de aceleași citokine (IL-1, -6, TNF a etc.). Motivul asocierii psoriazisului cu ateroscleroza rămâne un subiect de dezbatere științifică, dar în aceste condiții patologice poate apărea activarea inflamației nespecifice generalizate și a leziunilor endoteliale de către radicalii liberi reactivi, lipoproteinele oxidate cu densitate mică (LDL), presiunea hidrostatică ridicată, hiperglicemia etc. Disfuncția endoteliului este unul dintre mecanismele universale de patogeneză a multor boli, ducând la dezvoltarea accelerată a angiopatiilor, aterosclerozei etc.

În literatura de specialitate există puține informații despre starea funcțională a endoteliului vascular în psoriazis. La pacienții de sex masculin cu psoriazis s-a constatat o creștere a activității factorului von Willebrand, endotelina I, în special în procesul răspândit și în combinație cu sindromul metabolic. Disfuncția endoteliului la pacienții cu psoriazis și hipertensiune arterială se datorează probabil unei încălcări a activității metabolismului oxidativ al L-argininei și se manifestă printr-o scădere a biodisponibilității NO și un nivel ridicat de inactivare a acestuia, o stare de stres oxidativ și o încălcare a stării antioxidante. La pacienții cu psoriazis, conform ecografiei, funcția endotelială este afectată, stratul intima-media este îngroșat în comparație cu persoanele sănătoase, ceea ce ne permite să considerăm psoriazisul un factor independent al aterosclerozei subclinice.

Leziunile endoteliale pot rezulta din diverși factori, inclusiv creșterea homocisteinei, a LDL-ului, a rezistenței la insulină etc., nivelul acestora corelându-se cu disfuncția endotelială. Datele clinice și statistice acumulate din studii confirmă existența tulburărilor metabolismului lipidic în psoriazis, caracteristice procesului aterosclerotic. Dislipidemia de tip IIb, care a fost combinată cu psoriazis sever, a fost detectată la 72,3% dintre pacienții cu psoriazis, iar cu boli cardiovasculare la 60% dintre pacienți. Un profil seric aterogen a fost observat la pacienții de sex masculin cu psoriazis cu hipertensiune arterială concomitentă. Leziunile endoteliale repetate (presiunea mecanică asupra pereților vaselor în hipertensiunea arterială etc.) și influxul focal crescut de lipoproteine plasmatice sunt principalele mecanisme ale aterogenezei.

Am demonstrat prezența disfuncției endoteliale la pacienții cu psoriazis comun pe baza studiului conținutului în serul sanguin al unor factori care afectează endoteliul și al substanțelor cu care endoteliul reglează creșterea vasculară. Unul dintre numeroșii markeri biochimici care vizează identificarea disfuncției endoteliale este proteina C reactivă (CRP). La pacienții cu psoriazis, s-a constatat o creștere semnificativă a conținutului factorului de creștere endotelial vascular (VEGF) în sânge. La 83,9% dintre pacienți, nivelul VEGF a depășit 200 pg/ml (de mai mult de 3 ori față de grupul de control). Gradul de modificare a acestui indicator a depins de stadiul și prevalența dermatozei, prezența patologiei concomitente (cardiovasculare), tulburări ale metabolismului lipidic. O creștere semnificativă a conținutului de CRP a fost observată la pacienții cu psoriazis comun. S-a constatat o corelație directă între nivelul CRP și indicele PASI. Studiul parametrilor spectrului lipidic al serului sanguin ne-a permis să stabilim tulburări ale metabolismului lipidic la 68% dintre pacienți, diferențe fiabile în ceea ce privește valorile colesterolului total (TC), LDL-C, VLDL-C și TG la pacienții cu vârsta sub și peste 45 de ani comparativ cu cei ai persoanelor sănătoase (p < 0,05). Hipercolesterolemia a fost detectată la 30,8% dintre pacienții cu vârsta sub 45 de ani și la 75,0% dintre pacienții cu vârsta peste 45 de ani. La 68% dintre pacienți, nivelul LDL-C a fost mai mare decât în mod normal, iar hipertrigliceridemia a fost detectată la majoritatea subiecților. Conținutul de HDL-C a fost mai mic decât la persoanele sănătoase în 56% din cazuri, mai des la pacienții cu vârsta peste 45 de ani.

Alegerea tratamentului pentru un pacient cu psoriazis este de obicei determinată de severitatea bolii. Conform unor estimări, tratamentul topic este eficient la 60-75% dintre pacienți, dar în cazul psoriazisului răspândit, este necesară utilizarea suplimentară a fototerapiei, tratamentului sistemic sau a unei combinații a ambelor. Toate metodele sistemice de tratare a psoriazisului sunt concepute pentru cure scurte din cauza gamei semnificative de efecte secundare clinic semnificative ale medicamentelor utilizate. Terapia sistemică nu permite controlul evoluției bolii pentru o perioadă lungă de timp; pacienții cu forme severe de psoriazis sunt adesea dezamăgiți de eficacitatea scăzută a tratamentului. Este necesar de remarcat efectul terapiei sistemice (citostatice) a psoriazisului asupra stării endoteliului vascular și, în consecință, un risc crescut de a dezvolta complicații cardiovasculare. Astfel, tratamentul cu metotrexat, împreună cu acțiunea hepatotoxică, este însoțit de o creștere semnificativă a nivelului de homocisteină, unul dintre markerii riscului de a dezvolta boli cardiovasculare. Modificările adverse ale metabolismului lipidic sunt, de asemenea, caracteristice terapiei cu acitretină. Ciclosporina are efect nefrotoxic, provoacă tulburări metabolice sub formă de hipertrigliceridemie și hipercolesterolemie. În ultimii ani, s-a acordat din ce în ce mai multă atenție utilizării inhibitorilor HMG-CoA reductazei - statine în diverse boli inflamatorii cronice. La pacienții cu poliartrită reumatoidă, s-a constatat o asociere favorabilă între utilizarea statinelor (simvastatină, atorvastatină), activitatea bolii și nivelurile markerilor inflamatori - CRP, IL-6 etc. Există opinia că statinele, care sunt agenți hipolipemianți, au și o serie de efecte pleiotropice, non-lipidice suplimentare și pot fi utilizate la pacienții cu boli inflamatorii cronice ale pielii (sclerodermie limitată, lupus eritematos cronic). Efectele organoprotectoare ale statinelor - îmbunătățirea funcției endoteliale, scăderea nivelului markerilor inflamatori, distrugerea țesuturilor - se dezvoltă mult mai rapid decât scăderea conținutului de TC din sânge. La pacienții cu boli inflamatorii cronice ale pielii, unul dintre cele mai importante factori în implementarea mecanismelor de acțiune ale statinelor sunt proprietățile lor imunomodulatoare. Statinele au capacitatea de a reduce expresia și acțiunea diferitelor molecule de pe suprafața leucocitelor, sunt capabile să blocheze migrația transendotelială și chemotaxia neutrofilelor, secreția unor citokine proinflamatorii, cum ar fi TNFa, INFy.

În 2007, au fost prezentate rezultatele primului studiu privind simvastatina la pacienții cu psoriazis. Terapia cu simvastatină la 7 pacienți timp de 8 săptămâni a dus la o scădere semnificativă a indicelui PASI cu 47,3%, precum și la o îmbunătățire a calității vieții conform scalei DLQJ. Tratamentul a 48 de pacienți cu psoriazis extins și hipertensiune arterială cu atorvastatină în combinație cu terapia standard a redus semnificativ conținutul de TC, TG și LDL, precum și indicele PASI până la sfârșitul primei luni de tratament. Până în a 6-a lună de tratament, s-a observat o creștere suplimentară a efectului clinic.

Rosuvastatina este o statină de ultimă generație, un inhibitor complet sintetic al HMG-CoA reductazei. Medicamentul are cel mai lung timp de înjumătățire dintre toate statinele și este singura statină care este metabolizată minim de sistemul citocromului P450 și, prin urmare, probabilitatea interacțiunii sale cu multe medicamente este scăzută. Această proprietate a rosuvastatinei facilitează administrarea sa ca parte a terapiei complexe la pacienți. Moleculele de rosuvastatină sunt mai hidrofile decât moleculele majorității celorlalte statine, sunt foarte selective pentru membranele hepatocitelor și au un efect inhibitor mai pronunțat asupra sintezei LDL-C decât alte statine. Una dintre principalele caracteristici ale rosuvastatinei este eficacitatea sa hipolipemiantă deja de la doza inițială (10 mg pe zi), care crește odată cu creșterea dozei până la doza maximă. De asemenea, s-a stabilit că medicamentul este capabil să crească în mod fiabil nivelul HDL-C, care este un marker independent al riscului cardiovascular, și în acest sens este superior atorvastatinei. Puternicul potențial antiinflamator al rosuvastatinei poate fi explicat prin capacitatea sa de a pătrunde în circulația sistemică în concentrații foarte mari, în timp ce alte statine „acționează” doar în ficat.

Experiența utilizării rosuvastatinei (în doză de 10 mg) în terapia combinată la 24 de pacienți cu psoriazis comun, cu vârsta cuprinsă între 47 și 65 de ani, indică nu numai un efect hipolipidemic, ci și un efect antiinflamator al medicamentului până la sfârșitul celei de-a 4-a săptămâni. În timpul terapiei cu rosuvastatină, s-a obținut o scădere semnificativă a nivelurilor de VEGF (cu 36,2%) și CRP (cu 54,4%), TC (cu 25,3%), TG (cu 32,6%), LDL-C (cu 36,4%) față de valorile de dinainte de tratament. S-a observat o scădere semnificativă a valorii indicelui PASI (de la 19,3±2,3 la 11,4±1,1 puncte).

Trebuie menționat că nu s-au detectat efecte secundare, precum și modificări ale nivelului transaminazelor hepatice, bilirubinei și glicemiei în timpul administrării de rosuvastatină.

Astfel, terapia cu rosuvastatină a dus nu numai la o scădere a fracțiilor lipidice aterogene și a factorilor inflamatori, ci și la o scădere a nivelului factorului de creștere endotelial vascular. Absența unei corelații între CRP și VEGF sugerează că scăderea VEGF este un efect direct al medicamentului, nu un efect mediat prin efectul asupra lipidelor din sânge și a factorilor inflamatori. Acum s-a dovedit că efectele statinelor sunt multiple - acestea au un efect pozitiv asupra spectrului lipidic, creșterii tumorale, inhibând dezvoltarea acestui proces și au un efect pleiotropic favorabil (inclusiv îmbunătățirea funcției endoteliale, creșterea bioactivității oxidului nitric și, eventual, stabilizarea plăcii psoriazice și aterosclerotice datorită inhibării angiogenezei în acestea). Având în vedere efectele statinelor descrise mai sus, precum și siguranța utilizării lor, posibilitatea administrării orale și costul relativ scăzut, pare oportună utilizarea lor în psoriazis.

EI Sarian. Disfuncția endotelială la pacienții cu psoriazis și statine // International Medical Journal - Nr. 3 - 2012

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]